鼎囊 土霉素及其常用制剂研究进展 马改彦，邹君彪 ｆ江西兴鼎科技有限公司，江西南昌３３ＯＩ１５） 摘要：土霉素（ｏｘｙｔｅｔ 吖 ｌｉ ，ＯＴＣ）是由龟裂链霉菌产生的一种广谱抗生素，对多数置兰氏 ｝生茼、阴： 菌 应用于药物治疗和畜牧养殖业 其作用机制主要是抑制细茼蛋白质合成，从而抑制细菌的生长繁殖霉素的特性、常用制剂及其应用效果进行了综述 关键词：土霉素；土霉素钙；土霉素碱；抗生素 菌和杆菌有抗菌作用， 对支原体、衣原体和立克次氏体等也有抑制作用，因此作为抗菌剂和生长因子被广泛 本文对土 中图分类号：￥８５９．７９ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１—０７６９（２０１７）０８—０１０３＿０３ 土霉素（Ｏｘｙｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ，ＯＴＣ）又称地霉 素、氧四环素、５一羟基四环素，是２０世纪４Ｏ 年代末发现的四环素类抗生素，相对分子质量 ４６０．４４，分子式为Ｃ２２Ｈ２４Ｎ ０。，结构式如图ｌ所 示。土霉素为淡黄色酸碱两性晶体，微溶于水， 具有较多的金属结合位点，易与２价或３价阳 离子结合形成复合物ｎ 。土霉素是龟裂链霉菌 （Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｒｆｍｏｓｕｓ）代谢产生的广谱抗生 不仅造成在组织中的残留，还容易产生耐药性， 因此，这些年土霉素在畜禽生产中使用较少， ２０世纪８０年代中期，中国曾将四环素类列为 １ ２８种淘汰药品之一。土霉素钙作为促生长剂添 加到饲料中在动物消化道内吸收较少，主要随 粪便等排出体外，安全性高，因此国家仍然允 许其作为饲料添加剂用于畜禽生产中。畜禽饲 料中添加土霉素对提高饲料利用率、促进畜禽 生长以及预防呼吸道感染等疾病均有明显作用； 对控制阿米巴肠炎及肠道感染，控制猪气喘病 等，其效果远比四环素好。 素，具有抗菌谱广、效能高的特点。 。，对革兰 氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有较好的抑制效果。 因此，作为一种广谱抗菌药物，土霉素常用于猪、 牛、家禽等动物疾病的预防，并且由于其具有质 优价廉、广谱抗菌的特点，作为抗菌促生长剂 在畜禽生产中也得以广泛应用。但是，作为治 疗用药，土霉素容易被动物机体吸收进入血液， ｌ土霉素抗生素简介 土霉素是由Ｆｉｎｌａｙ等人于１ ９５０年在辉瑞 图Ｉ土霉素分子结构图 实验室附近分离到的龟裂链霉菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｒｉｍｏｓｕｓ）中发现的 ’。１ ９５３年，生物化学家 Ｒｏｂｅｒｔ Ｂ Ｗｏｏｄｗａｒｄ解析出土霉素的结构，使得 土霉素得以大规模生产和销售 引。土霉素是一 种四环素类抗生素，属广谱抗菌药物，通常也 称为氧四环素、地霉素等。它既对革兰氏阳性菌， 如葡萄球菌、溶血性链球菌、破伤风梭菌和梭 状芽孢杆菌等有作用，又对大肠杆菌Ｅ６－７］、巴氏 杆菌 、克雷伯氏菌、产气荚膜梭茵、鼻疽杆菌、 嗜血杆菌、沙门氏菌和布鲁氏菌等革兰氏阴性 菌有效，此外还可以抑制立克次氏体、支原体 、 衣原体、螺旋体、放线菌和某些原虫…”等病原 微生物，因此作为抗菌剂和生长促进剂被广泛应 作者简介：马改彦（１９８９．１０－），女，硕士，研究方向动物营 养与饲料安全；Ｅ—ｍａｉｌ：ｍａｇａｉｙ￣ｍ３３３＠１６３．ＣＯｌ１】 ・通信作者：邹君彪（１９７１．０５－），男，博士，研究方向动 物营养；Ｅ－ｍａｉｌ：７７２４５７４０＠ｑｑ．ｃｏｎｌ ２０１７年第３７卷第８期总２４７期Ｉ １０３ 鼎 种形式：前者常用来治疗畜禽呼吸道和消化道 感染疾病，其制剂形式有土霉素注射液、盐酸 土霉素注射液等，主要治疗功能包括：猪等哺 乳动物的副伤寒、猪气喘病 ５－ 及雏禽痢疾、 衣原体病等… ；后者则应用到畜牧业中可起到 防治疫病、促进动物生长的作用。在一些国家， 土霉素被认为是促生长因子ｕ ，其制剂形式有 土霉素碱和土霉素盐，其中后者有土霉素钙盐 和土霉素盐酸盐。张秀春等（１ ９９６）ｕ引研究表明， 在肥育猪饲料中添加适量的土霉素，一方面能促 进猪的生长发育及健康，特别是在卫生条件差、 曰粮营养组成不全价的情况下效果更明显；另 方面它能协助肠道内的正常菌群控制病原菌， 尤其是抑制肠道内条件性病原茵，参与肠道内 微生物的平衡，有效防止疾病的发生并促进动 用于畜牧养殖业。土霉素的抗菌机制主要是通 过结合细菌３０Ｓ核糖体亚基，干扰细菌蛋白合 成及阻碍氨基酰－ｔＲＮＡ与核糖体的结合 ，从 而达到抑制细菌繁殖的效果。土霉素作为传统 抗生素，因其疗效确切、价格便宜，受到养殖 户的青睐，具有良好的防治疾病和促生长作用。 目前，在我国主要作为畜禽用药及饲料添加剂， 水产业使用也较多，其控制阿米巴肠炎和肠道感 染的效果比较好。为了方便给药，常将土霉素加 工制成安全、稳定和便于应用的形式，主要包 括土霉素片、土霉素碱、土霉素盐、长效土霉 素等。作为饲料添加剂，土霉素通常以土霉素碱、 土霉素钙盐、土霉素盐酸盐等形式使用。 物生长。 ４作为饲料添加剂的土霉素主要制剂形式 ２土霉素的作用机制 土霉素抗菌活性的最小药效基团是６一脱 氧－６－去甲基四环素。土霉素必须先进入茵体 内才能发挥抗菌作用。土霉素可通过细胞外膜的 亲水孔自由扩散，也可通过细胞内膜上ＡＴＰ依 赖性转运通路进入细胞内，与细菌细胞核蛋白 体３０Ｓ核糖体亚基Ａ位特异性结合，阻止蛋白 质合成始动复合物的形成，并抑制氨酰ｔＲＮＡ与 ｍＲＮＡ一核蛋白体复合物结合，从而抑制肽链延 伸和细菌蛋白质的合成，起到杀菌作用。此外， 土霉素还可增加细菌细胞膜的透性，使其胞内 核苷酸和其他重要物质外漏，从而抑制ＤＮＡ的 复制。某些土霉素还可渗透入哺乳动物的细胞， 对细胞内的微生物如立克次氏体起作用［１ ２］０研 究还发现，土霉素分子具有干扰延伸因子Ｔｕ的 作用，从而影响延伸因子Ｔｕ和核糖体之间的作 土霉素作为生长促进剂，具有广谱抗菌和 价格低等优点，广泛用作畜禽的饲料添加剂以 达到增强动物抗病能力和适应能力以及防治疾 病、促进生长的目的。其制剂主要有土霉素碱、 土霉素盐酸盐和土霉素钙三种形式，目前国内 应用较多的是土霉素钙。 ４．１土霉素碱 用或者直接破坏反密码子识别密码子，直接影 响延伸因子Ｔｕ与ｔＲＮＡ的相互作用［１ ３－１ ４］。 ３土霉素的应用研究进展 土霉素是常用的兽药之一，在畜禽生产中 具有重要的意义，对畜禽疾病有很好的防治作 用。作为第一代天然抗生素，土霉素目前主要 应用于畜牧业和合成强力霉素。土霉素在畜牧 业的应用主要作为兽用抗生素和饲料添加剂两 土霉素碱是从龟裂链霉菌的培养液中提取 获得的。土霉素是通过发酵的方式培养出来的 土霉素菌体，并通过菌体自身的代谢机制来防 病治病。目前，国内土霉素提取工艺为用草酸 做酸化剂调节ｐＨ，利用黄血盐一硫酸锌作净化 剂协同去除蛋白质等高分子杂质，然后用１ ２２ 树脂脱色进一步净化土霉素滤液，最后调ｐＨ至 ４．８左右结晶得到土霉素碱产品。土霉素碱价格 便宜，使用方便，非常适合基层养殖场使用： 其主要缺点是部分土霉素会被胃肠道吸收，导 致在畜禽产品中残留，产生抗药性。除此之外， 土霉素碱在肠道内还能结合动物体内的钙，致 使动物体缺钙。 有关土霉素碱在猪饲料中的应用效果有很 多研究报道。王金萍（２００７） 叫研究表明，饲料 中阶段性添加土霉素碱（５７１ ８００ Ｕ／ｋｇ）可提高 仔猪增重，降低料肉比，降低仔猪发病数及死 １０４ Ｉ２０１７年第３７卷第８期总２４７期 亡率，能较好地控制仔猪气喘病，提高经济效 益。祁化成（２００９） 采用阶段饲喂法将土霉素 碱（６００ ０００ ＩＵｌｋｇ）添加到饲料中，饲喂存在气 喘病特征性症状的猪群；结果表明，饲料中添 加土霉素碱的试验组猪健康状况较好，生长速 度较快，饲料转化率也高于对照组的猪，表明饲 料中添加土霉素碱对防治猪气喘病具有较好的作 用。李海邦（２００９） 引同样采取阶段饲喂法，结 果表明饲料中添加土霉素碱（５７ｌ ８００ ＩＵ／ｋｇ）能 够防治猪气喘病、改善饲料转化率、促进猪生长。 刘长忠等（２００２）比 、黄晓玲（２０１ ０） 和周克勇 等（２００２）比 研究均证实，在哺乳仔猪饲料中分 别添加７５ ｍｇ／ｋｇ土霉素和ｌ ５０ ｍｇ／ｋｇ土霉素能 显著提高仔猪日增重，降低料肉比，提高经济 效益。林东康等（１ ９９５） 研究表明，在生长一 肥育猪的低蛋白日粮中添加７５ ｍｇｌｋｇ阿散酸和 ７５ ｍｇ／ｋｇ土霉素碱，具有良好的增重效果以及 较好的防病作用，可以降低蛋白质饲料，降低 饲料成本。 ４．２土霉素盐酸盐 土霉素盐酸盐是以土霉素碱为起始原料， 经一系列工序所得ｉ它易溶于水，可制成可溶 性粉和注射液等剂型。盐酸土霉素可溶性粉质 量标准收录在《兽药国家标准汇编：兽药地方 标准上升国家标准》第三册中（邱电等，２００９） ， 兽医临床上常用于治疗敏感的革兰氏阳性菌、 阴性茵和支原体等感染。其缺点是很易被胃肠 道吸收，其吸收效果显著高于土霉素碱，毒性 也较土霉素碱大（王浴生等，ｌ ９８０） ，在畜禽 产品中残留较多，并能产生抗药性，长期服用， 威胁食用人群的健康。有关士霉素盐酸盐在猪饲 料中的应用鲜有报道，但是在水产养殖中使用 可起到有效防治水产动物疾病的效果。郭少忠 （２Ｏ０８） 刚报道，盐酸土霉素在水产中使用较广泛， 是水产中的常用抗茵药物，既可内服，又可外用， 使用方便，安全性好，可用于多种水产动物的 细菌性疾病防治。 ４．３土霉素钙 剂碳酸钙，使土霉素游离碱与钙离子结合成络 合形式的复盐，再经过滤、烘干、磨碎、过筛 等步骤制成的土霉素钙盐的粗制品。由于它是 未经提纯的一种抗生素的粗制品，’在产品中除了 含有一定量的有效土霉素钙盐外，还含有大量 的土霉素发酵液的茵丝体及发酵过程中的代谢 残留物，所以在产品中含有一定量的营养成分， 如粗蛋白、粗脂肪、氨基酸、微量元素等，这 些物质对预防疾病和促进畜禽生长均有一定的 作用。２０１ ３年，农业部颁布的《兽药国家标准》（农 业部公告第１ ９６０号）允许其作为饲料添加剂使 用，以促进仔猪、幼禽的生长发育，增强畜禽 抵抗力，预防某些疾病的感染，提高饲料利用率。 与２００１年农业部颁布的《饲料药物添加剂使用 规范》（农业部公告第ｌ ６８号）相比，提高了土 霉素钙在动物中的用量，使用效果更好。有关 土霉素钙在猪饲料中的应用研究较多。丁晓明 等（１ ９８１） 。 研究发现饲料中添加发酵法生产的 土霉素（含土霉素钙及其他营养物质），可有效 提高仔猪增重，节约饲料，提高养殖经济效益。 王尚荣（２０１ ２）。。“ 研究表明，断奶仔猪饲料中添 加１ Ｏ０ ｍｇｌｋｇ土霉素钙盐能显著提高仔猪的生 产性能，降低腹泻率，提高经济效益。此外， 大量研究表明 ，在产仔母猪饲料及仔猪饲 料中添加土霉素钙盐，能有效防治仔猪白痢， 提高仔猪生产性能。此方法疗效好，成本低廉， 用法简便，并且对母猪、仔猪无副作用。 ５小结 综上所述，土霉素具有价格低廉、使用方 便及应用效果好等优点，其制剂土霉素钙又具 有不易吸收、稳定等优势，最适宜作为饲料添 加剂应用于畜牧生产。并且，随着２０１３年《兽 药国家标准》（农业部公告第１９６０号）的颁布， 农业部提高了土霉素钙在饲料中的使用量，使 得土霉素钙在饲料中的应用效果更好，因此， 土霉素钙具有广阔的市场前景。口口 参考文献：（３６篇，略） 土霉素以钙盐的形式生产使用，可以提高 土霉素的稳定性，减少土霉素在胃肠道的吸收， 从而减少土霉素在畜禽产品中的残留。饲用土 霉素钙是在土霉素发酵液中加入一定量的吸附 鼎曩 ２０１７年第３７卷第８期总２４７期Ｉ １Ｏ５