论著 中国民族民间医药 Ｔｒｅａｔｉｓ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｊｏｕｍａｌ ｏｆ ｅｔｈｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｙ ・３３・ 牙周局部给药的缓释制剂的研究进展 樊天明 湖北省武汉市中医医院，湖北武汉４３００００ 【摘要】 目的：为全面了解局部应用缓释剂治疗牙周病的进展。结果：局部用药是牙周炎药物治疗的一种重要途径，牙周袋内使 用控释或缓释剂可满足局部用药的药动学要求，同时可减少全身用药的副作用、作用持久，减少了给药次数，降低了不良反应，使用方便， 受到口腔领域的关注。结论：目前理论与技术发展逐渐成熟，所研究的高分子材料和制剂类型都在不断地增加和扩大，就疾病的特殊性与 牙周药物缓释系统研究进展值得探讨。 【关键词】 缓释剂；牙周病；局部用药；缓释药物系统 【中图分类号】Ｒ７８１．４ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１００７—８５１７（２０１０）１５—００３３—０２ 牙周病是一种常见的口腔感染性疾病，牙周炎是由厌 缔组织基质降解，刺激骨的吸收而导致牙周组织破坏。因 氧菌为主的混合感染引发的慢性炎性反应性疾病，它侵犯 此抑制或杀灭牙周致病菌、抑制致病菌产生对牙周组织具 牙周组织以及牙骨质，可造成牙槽骨吸收和牙周袋炎症， 有破坏作用的胶原酶、抑制刺激破骨细胞活性的骨吸收因 表现为牙龈、牙周膜、牙槽骨及牙骨质部位的慢性破坏性 子、促进成纤维细胞的增殖分化及结缔组织的附着等是药 病损 。牙周健康问题威胁着各年龄段的人，老年人尤甚。 物防治牙周炎的主要机制。目前治疗药物主要为抗生素类 在我国牙周病的总体发病率达７０％以上，其中牙齿松动、 （如四环素类、阿莫西林、甲硝唑、氟喹诺酮等）、防腐剂 脱落的重度患者占１５％一２０％。在牙周炎中，治疗的基本 类（如氯己定、碘酊等）以及其他如抑制骨质吸收的一些 方法就是消除或控制这些致病菌，其刮治是首选方法，但 药物等。四环素类药物是一类具有共同基本母核一氢化骄 单一治疗往往达不到理想的治疗效果，应用药物结合治 四苯的广谱抗生素。近年来，随着对牙周炎病理生理的深 疗 。从给药途径上看，防治牙周病的药物有系统给药和 入认识，发现四环素类药物治疗牙周炎除了其抗菌作用外， 局部用药两大类。随着现在不断的发展，局部给药的缓控 另一个更重要的作用是其非抗菌特性一对宿主机体的调节 释制剂可减少全身用药的不良反应、局部药物浓度高、持 作用 。国内外大量的临床研究表明，小剂量的四环素类 续时间长、无或较少全身性摄入等，在牙周病治疗中显示 药物能有效改善各项牙周指数，提高牙周炎治疗的成功率。 出较好的优势。本文从牙周病的病因与牙周的药物治疗机 四环素类药物通过抑制蛋白质的合成而对几乎全部的Ｇ＋ 制，局部缓控释制剂治疗牙周病的优点，局部缓控释制剂 及大部分Ｇ一菌起抑制作用。据报道，９０％～９５％龈下菌 的类型，现用于治疗牙周炎的局部给药剂型等方面对牙周 丛中的细菌对龈沟液中的四环素敏感 Ｊ。四环素可粘附于 局部给药的缓释制剂进行综述。 牙根表面，然后缓慢释放出来，使其不易被眼沟液冲离牙 １ 牙周病的病因与牙周病的药物治疗机制 周袋，并保有生物活性。随着牙周组织炎症程度、牙周袋 １．１牙周病的病因——牙周病的始动因子——牙菌斑。 深度的增加，胶原酶也同时增加。活性胶原酶水平增高造 大量的研究表明，牙周病的发生与菌斑内的细菌积聚密切 成了结缔组织破坏、附着丧失及牙槽骨吸收。除了抗菌作 相关，尤其是革兰阴性厌氧菌。而牙菌斑是一种细菌性生 用外，四环素类药物还具有一系列生物学作用，有效地辅 物膜，粘附于牙面、牙间或修复体表面的软而未矿化细菌 助牙周炎的机械治疗，促进牙周组织的再生。胶原酶是一 性群体，不能被水冲去或漱掉，非常容易在口腔内形成， 种金属基质蛋白酶，胶原酶的活化需与ｃａ“、ｚｎ 等金属 内毒素（ｅｎｄｏｔｏｘ）是革兰阴性厌氧菌所独有的致病因子， 二价阳离子结合，四环素药物是一种金属鳌合剂，能够与 可通过多种途径影响牙周病的发生发展。并且有实验表明， Ｃａ“等金属阳离子结合，使胶原酶活化受到抑制 。四环 牙周病致病菌内毒素含量越高，炎症破坏程度越重。而在 素类药物通过抑制胶原酶的活性，影响破骨细胞的形态和 体内，内毒素正是通过对细胞的直接毒害作用，来对牙周 功能等作用机制可促进牙周组织的再生，抑制骨吸收，有 组织造成破坏。 利于新骨形成。 牙周病是菌斑引起的感染性疾病，细菌是造成牙周组 ２局部缓控释制剂治疗牙周病的优点 织破坏的始动因子。研究证实，在口腔内定居的细菌有３００ 缓释制剂指用药后能在较长时间内持续释放药物以达 多种，而与牙周病有关的细菌有：放线共生放线杆菌、牙 到长效作用的制剂，其中药物释放主要是一级速度过程。 龈卟啉菌、中间普氏菌、直型弯曲菌等 。现代理论观点恰 控释制剂系指药物能在预定的时问内自动以预定速度释放， 恰认为牙周病是一种由不同病因引起的疾病，某此类型的 使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内制剂，其中 牙周病是由外源性的特殊致病菌感染所致，而另一些类型 药物主要以零级或接近零级速度释放 。缓释剂型主要分 可能由内源性的口腔固有菌群比例失调或某些细菌过度增 为两种：固体缓释粉剂和液体缓释凝胶。固体缓释粉剂即 殖而成机会感染所致。 为临床常用的控缓释药物系统，是指将不同药物包埋于某 牙周病的发病机制是一种多因素疾病，其中菌斑细菌 种聚合物，由不同辅料和制备工艺限制药物的溶出和扩散 及其产物是牙周病的主要因素，是引发牙周病的必不可少 速度，通过聚合物的溶释和水解，将药物缓慢、持续、稳 的始动因子，但又受到局部因素和全身因素的调控，它们 定地释放并发挥作用 。牙周可疑致病菌的逐渐明确使抗 相互联系、相互影响或相互协同、相互拮抗，以此决定了 生素的研究更加广泛，全身应用抗生素在临床治疗牙周病 牙周病的发生、发展的过程。 中显示了明显的治疗效果。但由于没有简单可靠方法测验 １．２牙周病的药物治疗机制牙周病是牙周组织的感染性 各型牙周炎的特定细菌，所以大多使用广谱抗生素，但系 疾病，细菌是始动因子，并激发人的免疫反应，使牙周结 统给药后，由于药物随血液进入龈沟液中的药物浓度不高， 中国民族民间医药 ・论著 Ｔｒｅａｔｉｓ ３４・ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｊｏｕｍａｌ ｏｆ ｅｔｈｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｙ 不得不大剂量使用，造成药物的浪费。因此可引起肝。肾损 伤、过敏反应、口腔及消化道菌群失调，长期应用还易导 致牙周可疑致病菌耐药菌株的产生 。而局部给药则克服 了这些弊端，尤其是局部缓控释制剂，其由药物“贮库” 和控制释放药物速度的材料组成，应用时直接置药于牙周 主要成份有蜂胶、茶多酚、金银花。蜂胶含有大量的黄酮 类、萜类等化合物，呢呢个够提高人体的体液免疫和细胞 免疫功能，具有广谱抗菌作用、蜂胶提取物可使细菌溶菌 死亡，对牙龈炎、牙周炎、口腔溃烂等疾病有很好的效果 茶多酚是一种广谱、高效、低毒的抗菌、抗病毒物质。对 袋，药物从“贮库”逐渐释放到牙周袋的龈沟液中，进入 机体血液循环的药物极少，降低了毒性及不良反应，又能 维持龈沟液中药物的有效浓度，提高疗效 。控制缓释药 物具有的优点：①用药方便：对半衰期短的药物可减少给 药次数而维持药物作用；②控缓释作用：使药物浓度平稳 多种细菌、病毒均有良好的抗菌活性，还具有解毒、抗过 敏、调节脂肪代谢、促生长等作用。金银花提取物有清热 解毒，利咽消肿维护口腔菌态平衡。该药值得青睐。 ５小结 在治疗和控制牙周疾患中，局部用药是牙周炎药物治 避免”峰谷现象”；③安全性：药物只在局部发挥作用，全 身血药浓度低，副作用少；④有效性：局部药物浓度高， 疗效好；不通过胃肠道吸收，避免肝脏首过效应，减少药 物损失；⑤长效性：适用于长期用药患者，药物可释放长 达几个月甚至几年。因而局部缓控释制剂已成为国内外牙 周病治疗药物研究的热点。 ３牙周用局部缓释制剂的设计要点 用于牙周治疗的药物递送系统必须具备以下特点：① 有利于药物与病灶部位充分接触。牙周炎是牙周组织的慢 性感染性炎症，局部治疗应针对于牙周袋内、软组织袋壁、 暴露的牙骨质及根部牙本质内的残余细菌。但实验证实许 多局部用药的药物不能达到上述所有区域，比如用漱口及 龈上冲洗的方式其中的药物通常不能达到牙周袋内５ｍｍ以 上，而通过冲洗针头或其他设备的龈下灌洗可使药物达到 牙周袋深处－． 。②有利于药物在牙周袋内长时间维持有效 的抑菌或杀菌浓度。因为抗菌作用果与药物浓度以及药物 与细菌的接触时间有关。由于牙周袋内的细菌高度有组织 地聚集成生物膜结构可阻碍药物的扩散，因此牙周袋内的 药物浓度必须高于体外药物的最低抑菌或杀菌浓度。简而 言之牙周袋局部给药的制剂必须与病变部位充分接触，必 须确保药物按照适宜的速率释放以维持有效的药物浓度。 ４现用于治疗牙周炎的局部给药 ４．１ 甲硝哇一多西环素（甲多）复合凝胶：一种较理想的 治疗牙周炎的局部缓释剂。其中甲硝哇在杀灭牙周可疑厌 氧菌的同时，强力霉素可协同抗菌、控制炎症，地塞米松 也有抑制炎症作用。因此，甲强复合凝胶是一种新型有效 的、价格低廉的治疗牙周炎的药物 。 ４．２复方西瓜霜（广西桂林三金药业集团生产）：具有抗 菌、消肿、镇痛的作用。通过临床研究发现：超声洁治和 喷敷复方西瓜霜喷剂治疗慢性牙周炎，可使牙周组织在较 长时间内处于一个良好的微生物环境，从而有效控制牙周 炎症，消除牙周膜的充血水肿，使牙周袋变浅，促使牙周 组织的愈合和功能恢复，复方西瓜霜局部喷敷治疗慢性牙 周炎疗效较好，值得推广应用。＿ｌ ４．３甲硝哇控释药膜（上海中华制药厂）：总有效率为 ９５％以上，具有药效高、疗效短、见效快和毒副作用低等 特点。患者只要将药膜直接放入牙周袋和感染根管内，该 药能在４８ｈ内持续释放相对恒定浓度的药物。该药尤其适 用于孕妇、老人以及肝肾功能不佳和不能全身使用抗生素 或手术治疗的牙病患者。” ４．４派丽奥软膏（盐酸米诺环素软膏）是日本新时代株式 会社研制和生产的世界首创的牙周袋内注入系统，此药膏 遇水（唾液）变硬形成一层网状膜，以达到在牙周袋内可 缓慢释放其药物成分的作用，病保持局部较高浓度 达７ｄ。 ４．５蜂胶口腔喷剂（陕西雪山百草医药科技有限公司）： 疗的一种重要途径，牙周袋内使用控释或缓释剂可满足局 部用药的药动学要求，同时可减少全身用药的副作用。局 部缓控释给药制剂不仅可以局部特异性的用药，以减少系 统性不良反应；而且还可以维持和控制药物释放的时间和 浓度，减少细菌耐药性的产生，与机械刮治联合应用，在 临床获得理想的治疗效果。但牙周局部用药不是所有类型 的牙周炎都有效，对治疗不理想者，应进行各种药效试验， 确定致病菌种类，选择有效的抗生素制剂。牙周局部用药 也可能产生局部变态反应，甚或对牙周组织细胞产生毒性。 因此，与之相关的研究如各种药物在龈下的抗菌性、与组 织相容性、局部用药量、牙周可疑致病菌的检测分析等有 待进一步研究。随着高分子材料学和药剂学的发展，新型 可生物降解的载体材料逐渐应用于牙周缓控释制剂的研究 和生产中，从而为牙周病的临床治疗提供安全、有效、顺 应的新型药物制剂。 参考文献 ［１］桂双英，余庆华．局部缓控制剂治疗牙周炎进展［Ｊ］．安徽中医学院， ２００７，２６（５）：５９－６１． ［２］耿晓文，胨武，严道南牙周炎的局部给药治疗［Ｊ］．辽宁中医药大 学学报２００７，９（４）：３１—３３． ［３］Ｓｏｃｒａｎｓｋｙ ＳＳ，Ｈａｆｆａｊｅｅ ＡＤ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｅｃｏｌｏｇｙ［Ｊ］．Ｐｅｒｉ—ｏｄ ｏｎｔｏｌ一２０００，２００５，３８（５）：１３５—１８７． ［４］黄世光，潘剑波，张宁．四环素类药物对牙周炎治疗作用的研究进展． 中国病理生理学杂志，１９９９，（８）：７６７． ［５］Ｗａｌｋｅｒ．ＣＢ，Ｇｏｒｄｏｎ ＪＭ，ＭｃＱｕｉｌＫｉｍ ｓＪ ｅｔ ａ１．Ｔｅｔｒａｃｇｃｌｉｎｅ；Ｌｅｖｅｌｓ ａ－ 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