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大环内酯类抗生素研究进展

来源：哗拓教育

动物医学进展,2004,25(3):33236ProgressinVeterinaryMedicine大环内酯类抗生素研究进展

张桂枝,罗永煌3

(西南农业大学动物科技学院,重庆400716)

中图分类号:S859.796　　　　　　　　　　　　　　文献标识码:A文章编号:100725038(2004)0320033204

摘　要:大环内酯类抗生素是一类化学结构和抗菌作用相近的药物。因其抗菌活性强、抗菌谱广、疗效显著和不易产生耐药性等优点而被广泛应用于临床。研究表明,大环内酯类抗生素能与细菌核糖体50s亚单位的L27及L22蛋白质结合,抑制细菌的蛋白合成而发挥抗菌作用。近年来,其家族新成员不断涌现,种类逐渐增多,并且新一代大环内酯类抗生素具有对酸稳定性好、半衰期长、组织药物浓度高等特点,不仅在感染性疾病治疗中起着极为重要的作用,而且在非感染性疾病发挥着独特的疗效。目前,其作用机制、构效关系、动力学特征和耐药机制逐渐被人们所认识,使这类药物的应用前景更加广阔。然而,大环内酯类抗生素有一定的毒性,尤其是静脉注射时会产生肾毒性、低血钾症和血栓性静脉炎等副作用,因此临床应用时应注意克服。

关键词:大环内酯类抗生素;动力学特性;临床新应用;耐药机制

　　　收稿日期:2003211219

大环内酯类抗生素(macrolideantibiotics)是一类化学结构和抗菌作用相近的抗生素。它们都有一个大内酯环,这个内酯环通常为12～20元环,也可更多。自1952年第一代大环内酯类抗生素——红霉素上市以来,迄今已逾百种,业已用于临床的大环内酯类除麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素、吉他霉素外,还有阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素、乙酰麦迪霉素(美欧卡霉素)、罗他霉素、罗红霉素、罗沙米星等。另外,酮内酯、酰内酯、氨内酯、脱水内酯等新大环内酯类抗生素也将陆续进入临床,它们对耐原大环内酯类抗生素的菌株作用更强[122]。大环内酯类抗生素除对革兰氏阳性菌有较强的抗菌活性外,特别是对耐青霉素的金黄色葡萄球菌、部分革兰氏阴性菌、部分厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌、胎儿弯曲杆菌、螺旋体和立克次氏体均有抗菌活性,毒副作用和不良反应比氨基甙类、四环素类和多肽类等抗生素低,又无青霉素类抗生素的严重的过敏反应,因此极受临床重视。而且大环内酯类免疫抑制剂的开发,更为大环内酯类抗生素增添了新亮点[3]。

1　大环内酯类药物抗菌作用机制

大环内酯类抗生素能不可逆地结合到细菌核糖体50s亚基上,通过阻断转肽作用和mRNA位移,选择性

　　　作者简介:张桂枝(1972-),女,河南人,硕士研究生,主要从事兽医药理学与毒理学研究。3通讯作者

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ProgressofResearchonTheswinestreptococcosis

LIJun,NIUZhong2xiang

(CollegeofAnimalScienceandTechnology,ShandongAgricultureUniversity,Tan’an,Shandong,271018,China)

Abstract:Stretococcussuisisasignificantpathogenofswineanditcanalsoinfecthumanbings.S.suiscauses

septicaemiameningitis,pneumonia,polyarthritisandpolyserosisinpigs.Inthispaper,epidemiology,pathogenanditsvirulencefactorwassummarized.AndthetreatmentmethodofSwinestreptococcosiswasalsodiscussedprimarily.

Keywords:Swinestreptococcosis;virulencefactor;serologicaldiagnosis

34动物医学进展　2004年　第25卷　第3期(总第131期)

的支气管高反应性显著减轻。Kamoi[5]等在1995年给10例住院的哮喘患儿口服罗红霉素,每次150mg,1天1次,共8周,结果醋酸诱发的咳嗽和蒸馏水诱发的支气管收缩均被显著抑制,且全部患儿均未见不良反应。其作用机制为大环内酯类抗生素可通过抗支原体感染、类激素样抗炎作用、抑制气道粘液分泌这3方面的作用来降低气道高反应性,从而减少哮喘的反复发作[6]。近年来也观察到T淋巴细胞对哮喘发病有重要作用,而2　新大环内酯类药物动力学特性

[7]

新一代大环内酯类抗生素与红霉素相比具有以下红霉素也有抑制淋巴细胞的作用。特点:①对胃酸稳定,口服生物利用度高。新一代大环内3.2　胃肠动力作用

红霉素是一种胃动素(motilin)受体激动剂,当它酯类抗生素经过结构修饰和重建对酸的稳定性明显增

加,减少其在胃内的分解,提高了口服药物的生物利用与胃动素受体结合后,加速胃肠的节律性收缩,促进胃度,如口服250mg克拉霉素和500mg阿奇霉素,其生排空和结肠运转,增加排便次数。韩英等对大鼠试验观小肠运动物利用度分别达55%和37%,而红霉素却只有25%[4]。察,注射红霉素后胃肠电频波幅均增强,直肠、

其胃肠动力作用除与激动胃动素受体有②血浆、组织和体液药物浓度高而且持久。新一代大环指数显著提高。内酯类抗生素可广泛分布到机体各组织中,并能达到较关外,还可能与胆碱能神经介质传递及对胃肠电生理活高的浓度,如口服500mg阿奇霉素,在前列腺、扁桃动的影响有关,利用这个作用,临床上可用于治疗胆囊

反流性食管炎、胃轻瘫、慢性特发性假性肠梗阻和体、脾、肾及胃组织中的浓度是同期血药浓度的10～结石、

100倍,并且这种高浓度在组织中可维持数天。口服200便秘等[7]。1989年Janssens在8例糖尿病性胃麻痹患～500mg克拉霉素,在肺、鼻粘膜、皮肤和扁桃体等组者中也证实了红霉素的这一作用。Hasler等1990年发织中的峰浓度为血浆药物浓度的2～6倍[5]。口服250现,红霉素对结肠粪便的转运具有推进作用,是便秘患

Sharama等将红霉素1.0g󰃗dmg或500mg地红霉素12或24h后,其生物活性产物者有效的促结肠动力剂。

的浓度在健康的或具有病变的肺组织、支气管粘膜或支分4次口服,疗程6～8d,间断服用,患者结肠转运时气管分泌物中通常是同期血浓度的20～40倍。③易渗间平均从86.2h缩短到44.8h,增加大便次数至正常入到细胞内。如克拉霉素在中性粒细胞内的浓度为胞外范围,短期治疗未见不良反应[8]。的9.2倍,地红霉素在肺泡巨噬细胞中的浓度比红霉素3.3　防治心血管疾病高5.5倍,阿奇霉素在中性粒细胞中的浓度为胞外的近期许多研究发现,冠心病、高血压等疾病发生与79倍;④血浆半衰期延长。除罗他霉素、米欧卡霉素的幽门螺杆菌(HP)及肺炎衣原体、支原体等病原体所致

[9]

半衰期与红霉素接近外,其余均较红霉素为长,如罗红的持续性感染密切相关。Campbell等已在病损的冠霉素和阿奇霉素的血浆半衰期分别为8.4～15.5h和状血管中,检测到肺炎衣原体标记物[10]。许多研究还揭48～72h,一日仅服1次,使患者的依从性增强[3]。示动脉粥样硬化患者在硬化损害区域可以检测到肺炎3　临床新应用衣原体,然而这种病原体在非动脉硬化区却难以发现。

大环内酯类抗生素临床上主要用于上下呼吸道、皮另据Gurfinkel和Gupta报道[11212],两组共515名非稳肤软组织、泌尿生殖道和胃肠道感染。特别适用于对Β2定型心绞痛或心肌梗塞幸存者,分别应用罗红霉素

～30d)或阿奇霉素(500mg󰃗内酰胺类或氨基糖甙类抗生素产生耐药、治疗无效或发(150mg每天2次,3d,3～1.5年,结果治疗组多发性局部心肌生过敏反应的病例。近年来随着临床研究的深入,大环～6d),随访0.5

心肌梗塞、心肌缺血性死亡的发生率均明显低于内酯类抗生素治疗疾病范围不断拓宽,新型大环内酯类缺血、

安慰剂组,3种情况并发的可能性仅为1%(安慰剂组为抗生素的开发,更给临床应用带来了重大突破。

10%),阿奇霉素还可有效防止心肌梗塞后心血管疾病3.1　抗哮喘作用

～15d)应用大环内脂类抗生素是近年来最新临床研究表明,大环内酯类抗生素除具的发生。说明短期(3

有直接抗菌作用外,还对肺部和呼吸道炎症疾病如哮喘有效防治心血管疾病的方法。抑制细菌蛋白质合成。也有人认为可能是其与23s核糖体RNA的特殊区域直接结合,导致核糖体结构破坏,从而使肽酰tRNA从核糖体上较早地解离。最近通过一系列研究提出了比较可信的假说,即所有大环内酯类抗生素能与核糖体50s亚单位的L27及L22蛋白质结合,在肽链延长阶段能促使肽酰基2rRNA从核糖体解离,抑制肽链的延长而抑制细菌的蛋白合成。

表现出治疗作用。哮喘是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞参与的气道慢性炎症,使易感者对各种激发因子具有气道高反应性,并可引起气道缩窄,表现为反复发作的喘气、呼吸困难、胸闷或咳嗽,常在夜间和(或)清晨发作加重。许多研究表明,红霉素对慢性哮喘有良好的作用,患者在无细菌感染迹象时少量用药即显效,因此,这一作用与红霉素的抗微生物作用无关。Miyatake应用红霉素每次0.2g,每天3次用于支气管高反应性激素依赖性哮喘患者,10周后患者

3.4　抗肿瘤作用

肿瘤的产生及对肿瘤的治疗是目前基础研究与临床研究的热点。由于大环内酯类抗生素具有独特的免疫调节功能,在肿瘤治疗方面已有许多人进行了探究。

[9]

Yatsunam近年利用小鼠背侧肺泡活体模型,研究了克拉霉素对肿瘤诱发血管生成的抑制作用,以10mg󰃗kg每天2次腹腔内注射,发现克拉霉素可使鼠肺泡毛细血管稠密区面积较对照组减少30%;剂量达到15mg󰃗kg时,对肺癌病灶供血血管的内皮细胞生长有显

张桂枝等:大环内酯类抗生素研究进展35

变所致的MLS耐药又分为原发性(cMLS)耐药及诱导性(iMLS)耐药。cMLS耐药菌对14,15,16元环大环内酯类、林可酰胺类抗生素及奎奴普丁均耐药。葡萄球菌的iMLS耐药菌对14元环和15元环大环内酯类抗生素耐药、但对16元环大环内酯类、林可酰胺类抗生素及奎奴普丁仍敏感,而部分链球菌属的iMLS耐药菌株对16元环大环内酯类及林可酰胺类抗生素也耐药。因为3.5　抑制肺间质纤维化作用

只有14元环和15元环大环内酯类抗生肺间质纤维化以肺泡炎和纤维化为病理特征,以肺对于葡萄球菌、

泡炎为早期的病变基础,以中性粒细胞迁徙并在肺泡腔素可产生诱导耐药,而对于链球菌属则14,15,16元环

[18]

内聚集为肺泡炎形成的始动环节。临床表现为进行性呼大环内酯类及林可酰胺类抗生素均可诱导耐药。吸困难,最终发展为呼吸衰竭。确切病因不明,目前缺乏4.2　细菌产生各种灭活酶有效的治疗药物,预后甚差。近年研究发现红霉素抑制这类酶包括酯酶、磷酸化酶和糖苷酶。质粒介导的红

),对14元中性粒细胞对趋化因子的反应,抑制中性粒细胞在肺上霉素酯酶和大环内酯2′2磷酰转移酶(MPH2′

皮细胞的粘附,并减少其在肺泡内的聚集,从而延缓肺环大环内酯类抗生素敏感,对16元环大环内酯类及林可功能减退[14]。也有人认为红霉素可作用于细胞内信号酰胺类抗生素不敏感,嘌呤核苷酸类可能是大环内酯类抗传导,直接或间接降低细胞的趋化性,从而抑制肺泡炎生素失活过程中的有效的辅基。肠杆菌科细胞如大肠埃希的形成。谭伟等用博莱霉素致肺间质纤维化大鼠模型观菌产生的这两种酶破坏14元环大环内酯类抗生素的内酯察了红霉素对肺间质纤维化形成的影响,发现应用红霉环,但不能破坏16元环大环内酯类抗生素的结构。Won2素治疗的大鼠1周后肺泡炎症及中性粒细胞肺泡内浸drack等首次发现2株金黄色葡葡球菌分解灭活14元环和润程度都减轻,4周后胶原蛋白的合成较对照组减少,16元环大环内酯类抗生素,此金黄色葡萄球菌能产生酯说明红霉素有抑制肺间质纤维化的作用[7]。酶,此酯酶可分解14和16元环大环内酯类抗生素。葡萄

球菌属(金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌)尚可产生达福普3.6　逆转白血病细胞耐受性

奎奴普丁水解酶或林可酰胺核苷酸转移在肿瘤化疗过程中,癌细胞产生耐药性是治疗肿瘤汀乙酰转移酶、

[1]

的最大障碍之一。目前,有人认为多药耐药机制与多药酶,进而破坏链阳性菌素或林可酰胺类抗生素。耐药基因及其编码的P糖蛋白有关。P糖蛋白是多药耐4.3　主动外排系统参与药基因的代谢产物,具有细胞膜离子“泵”样作用,能将此系统在酿脓性链球菌及肺炎链球菌对大环内酯类细胞内化疗药物泵到细胞外,在多药耐药产生中起主导的耐药机制中起了重要的作用,可能是由于耐药基因编码地位[15]。吴汉新等研究表明红霉素影响急性非淋巴性了具有能量依赖性主动外排功能的蛋白质,将大环内酯外白血病(ANLL)细胞对高三尖杉酯碱(HHA)、柔红霉排,使耐药菌细胞内的药物浓度明显低于敏感菌中的浓素(DNR)及阿糖胞苷(Ara2c)敏感程度的作用,结果在度。另外研究发现,金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌对大环红霉素500Λg󰃗mL作用下,体外对HHA、DNR及Arac内酯类的耐药也与主动外排系统参与有关[18]。耐药的ANLL细胞对所耐受药物的敏感程度明显增5　临床应用注意事项加[16]。而且在其非毒性剂量下,随药物浓度增加而逆转(1)大环内酯类抗生素通常仅适用于轻、中度感染,耐药作用增强。因此可以认为,红霉素在癌症患者肿瘤或急性、严重性感染在使用头孢菌素、2内酰胺类抗生Β化疗过程中是一种较为理想的多药耐药逆转剂。素、氨基糖甙类抗生素等杀菌性抗生素后的替代治疗。著抑制作用,提示克拉霉素有望成为有效的肿瘤诱发血管生成抑制剂,通过抑制血管的内皮细胞管形成而发挥抗肿瘤作用。罗红霉素对B16小鼠恶性皮肤瘤的增殖、转移以及血管生成具有抑制作用;红霉素虽并无直接的抗肿瘤活性,却能增强巨噬细胞对肿瘤杀伤作用的细胞

[13]

因子IL4的生成,而产生抗肿瘤活性。

4　耐药机制

(2)避免与Β2内酰胺类抗生素等繁殖期杀菌剂合

随着大环内酯类抗生素临床应用的增多,细菌对其用,以免发生拮抗反应。耐药性成为一个严重的问题。其耐药机制为:(3)红霉素诱发的心脏毒性大多出现于心功能不全4.1　靶位的改变者,故心功能不全者不宜用大环内酯类抗生素。

(4)大环内酯类抗生素为肝脏药酶抑制剂,而许多这是细菌对大环内酯类耐药的主要机制。位于质粒

或染色体上的甲基化酶结构基因,在药物诱导下被活化药物如茶碱、卡马西平、环抱霉素和华法令等可通过细合成甲基化酶,使细菌核糖体50s亚单位的23s核糖胞色素P450酶进行代谢,故大环内酯类抗生素与上述药体RNA的2058位腺嘌呤甲基化为N6,N62二甲基氨物合用时干扰其药物代谢,使其半衰期延长,且浓度升基嘌呤,这样可使50s亚单位与药物的亲和力下降,高。因此与上述药物合用时需注意相互作用,并调整剂产生耐药。因为大环内酯类、林可酰胺类及链阳性菌素量。

(5)肝肾功能障碍时,克拉霉素活性代谢产物积累,类抗生素的作用部位相仿,所以耐药菌对这3类抗生素

常可同时发生耐药,称为MLS(macrolide2lincosamide2从而出现心脏毒性,因此对肝肾功能障碍者需慎用大环

[17]

streptogramins)耐药。这类耐药菌对链阳性菌素类内酯类药物。

(6)大环内酯类抗生素与阿司咪唑和特非那丁合用的奎奴普丁(quinupristin,链阳性菌素B)耐药,但对达

福普汀(dalfopristin,链阳性菌素A)仍敏感。由靶位改可诱发严重的心脏毒性反应,如红霉素、醋竹桃霉素、克

36动物医学进展　2004年　第25卷　第3期(总第131期)

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拉霉素可抑制CYP3A4对后者药物的代谢而引起药物浓度升高,导致QT间隔延长、尖端扭转型室性心动过

[19]

速或室性心律不齐。因此这两种药物不能与大环内酯抗生素联用。

(7)动物繁殖研究已证明大环内酯类抗生素如阿奇霉素可通过胎盘,但对胎儿无损害迹象,尚未证实对人的妊娠、泌乳期使用安全性有无影响,故对妊娠、泌乳期

[20]

妇女。仍应慎用。

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TheAdvancesoftheResearchonMacrolideAntibiotics

ZHANGGui2zhi,LUOYong2huang

(CollegeofAnimalScience,South2westAgriculturalUniversity,Chongqing,400716,China)

Abstract:Themacrolideantibioticscontainstructurallyandfunctionallysimilardrugs.Theyarewidelyusedin

theclinicduetotheirpotentantibacterialactivities,broadspectrum,obviousclinicalefficacyandrelativelylowfrequencyofresistance.StudiesshowedthatmacrolideantibioticsexertantimicrobialeffectsbybindingtoL27andL22proteinofthe50ssubunitofbacterialribosomesandinhibitingproteinsynthesis.Recently,theirkindsaregraduallyincreasingandnewmacrolideantibioticshavehigherstabilitytoacid,longerhalflifetime,higherconcentrationintissuesthanotheroldthemacrolides.Intheclinic,theyplayanimportantrolesnotonlyinin2fectiousdiseasesbutalsoinnon2infectiousdiseases.Uptodate,theirmodeofactionandstructure2functionre2lationship,kineticcharactersaswellasresistantmechanismsaregraduallyunderstood,whichleadtoapplymorewidely.However,themacrolidesarerathertoxic,causingsuchserioussideeffectsasrenalfailure,hy2pokalemiaandthrombophlebitis,especiallyinintravenousadministration.Sotheproblemsshouldbeovercomeinclinicalapplication.

Keywords:macrolideantibiotics;kineticcharacter;newclinicalapplication;resistantmechanism

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