胃肠病学２０１２年第１７卷第１期 溃疡性结肠炎相关结直肠癌的基因组和表观遗传不稳定性 邓勇彬 综述 王承党＃审校 福建医科大学附属第一医院消化内科 福建医科大学消化系病研究室（３５０００５） 摘要溃疡性结肠炎相关结直肠癌（ＵｃＣＲＣ）是溃疡性结肠炎（ｕｃ）最严重的并发症。近年来，由遗传易感性与环 境因素共同作用引起的、结直肠黏膜慢性炎症背景下的遗传学改变在ＵｃＣＲＣ发生、发展中的作用备受关注。本文就 ＵｃＣＲＣ中的常见基因组和表观遗传不稳定性。包括染色体不稳定性（ＣＩＮ）、微卫星不稳定性（ＭＳＩ）、ＣｐＧ岛甲基化表 型（ＣＩＭＰ）作一综述。 关键词 结肠炎，溃疡性； 结直肠肿瘤； 基因组不稳定性； 表观遗传不稳定性 Ｇｅｎｏｍｉｃ ａｎｄ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ Ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｌｉｔｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ ＤＥＮＧ Ｙｏｎｇｂｉｎ，ＷＡ ＮＧ Ｃｈｅｎｇｄａｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ａｆｉｆｌｉａｔｅｄ Ｈａｓｐｉｔａｌ ｏｆ 帆Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ；Ｌａｂ ｏｆＤｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｆｕｊｉｏ￣Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｆｕｚｈｏｕ（３５ｏｏｏ５） Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅ ｔｏ：ＷＡＮＧ Ｃｈｅｎｇｄａｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｗａｎｇｃｄｈｌ＠ｓｉｎａ．ｃｏｒｎ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ・ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｅｏｌｏｒｅｃｔｌａ ｃａｎｃｅｒ（ＵｃＣＲＣ）ｉｓ ｔｈｅ ｗｏｒｓｔ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ（ｕｃ）． Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ ｆｒｏｍ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｆａｃｔｏｒｓ ｏｎ ｔｈｅ ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｏｌｏｎ ａｎｄ ｒｅｃｔｕｍ ｈａｖｅ ａｔｔｒａｃｔｅｄ ｍｕｃｈ ｍｏｒｅ ａｔｔｅｎｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓ ａｓ ｉｔ ｍｉｇｈｔ ｂｅ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＵｃＣＲＣ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ，ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ ｓｅｅｎ ｇｅｎｏｍｉｃ ａｎｄ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ＵｃＣＲＣ， ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ（ＣＩＮ），ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ（ＭＳＩ）ａｎｄ ＣｐＧ ｉｓｌａｎｄ ｍｅｔｈｙｌａｔｏｒ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ（ＣＩＭＰ）ｗｅｒｅ ｂｒｉｅｆｌｙ ｒｅｖｉｅｗｅｄ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ Ｃｏｌｉｔｉｓ，Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ；Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ；Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ Ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ 溃疡性结肠炎相关结直肠癌（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ．ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ 条染色体丢失或获得的概率．使二倍体细胞成为非整倍体 ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．ＵｃＣＲＣ）是溃疡性结肠炎（ＵＣ）最严重的并 （ａｎｅｕｐｌ０ｉｄ）；后者则引起染色体结构改变，包括染色体易位、 发症．ＵＣ患者ＵｃＣＲＣ总体患病率约为３．７％，１０年、２Ｏ年、 染色体臂丢失、大片段染色体扩增等。 ３０年累积发病率分别为２％、８％、１８％＿ｌ＿。ＵｃＣＲＣ的发病机制 １．Ｗ．ＣＩＮ 尚未明确．近年来．由遗传易感性与环境因素共同作用引起 ①Ｗ—ＣＩＮ与非整倍体：正常有丝分裂细胞中，有丝分裂 的、结直肠黏膜慢性炎症背景下的遗传学改变．包括基因组不 检查点可确保染色体高保真分离 有丝分裂检查点的核心 稳定性（ｇｅｎｏｍｉｃ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ）和表观遗传不稳定性（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ 组分包括Ｂｕｂ１、ＢｕｂＲ１、Ｂｕｂ３、Ｍａｄｌ、Ｍａｄ２，这些基因以及其 ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｖ）在ＵｃＣＲＣ发生、发展中的作用备受关注。基因组 他调节有丝分裂的基因如Ａｕｒｏｒａ激酶家族ｆ具有调节微管一 不稳定性常表现为染色体不稳定性（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ． 着丝粒连接和诱导中心粒扩增功能的丝／苏氨酸激酶）突变 ＣＩＮ）和微卫星不稳定性（ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ＭＳＩ），表 和表达异常可能引起Ｗ—ＣＩＮ．表现为非整倍体发生率增加＿引。 观遗传不稳定性常表现为ＣｐＧ岛甲基化表型（ＣｐＧ ｉｓｌａｎｄ 有研究 发现长病程ＵＣ患者结肠异型增生黏膜中的Ｂｕｂｌｂ ｍｅｔｈｙｌａｔｏｒ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ，ＣＩＭＰ）。本文就ＵｃＣＲＣ的上述遗传学改 蛋白表达较非异型增生黏膜增高．Ａｕｒｏｒａ Ａ蛋白表达降低， 变作一综述 非整倍体发生率增加 另有研究＿５Ｊ显示ＣＲＣ组织中Ｂｕｂｌｂ、 一、ＣＩＮ Ｍａｄ２、Ａｕｒｏｒａ Ａ、Ａｕｒｏｒａ Ｂ蛋白均呈过表达．Ｂｕｂｌｂ在非整倍 ＣＩＮ是结直肠癌（ＣＲＣ）基因组不稳定性最常见的类型。 体癌组织中的表达显著低于整倍体癌组织。上述发现提示 见于８０％ ８５％的结直肠肿瘤［２１ ＣＩＮ包括全染色体不稳 了Ｂｕｌｂｌｂ、Ａｕｒｏｒａ Ａ表达异常在非整倍体发生中的作用 定性（ｗｈｏｌｅ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ．Ｗ—ＣＩＮ）和结构染色体 长病程ＵＣ患者不伴异型增生、伴不确定异型增生、伴 不稳定性（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｖ，Ｓ—ＣＩＮ），前者可 明确异型增生结肠黏膜和癌组织的非整倍体检出率分别为 促进细胞有丝分裂中期姐妹染色体错误分离．从而增加整 １９％、２８％、２８％、５５％。表明在ＵＣ至ＵｃＣＲＣ的演进过程中． 非整倍体的发生率逐渐增加 此外．非整倍体尚与ＵＣ的病 ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８—７１２５．２０１２．０１．０１２ Ｅｍａｉｌ：ｂｉｎｂｉｎ变范围和病程相关。一项纳入３６８例ＵＣ患者的大型队列研 ＿ｄｅｎｇ＠１６３．ＣＯＢ 本文通信作者．Ｅｍａｉｌ：ｗａｎｇｃｄｈｌ＠ｓｉｎａ．ｃｏｒｎ 究 显示，８．７％的ＵＣ患者检出非整倍体．检出率随ＵＣ病变 ・４４・ 范围的扩大而增加（局部结肠炎２％．广泛结肠炎６．８％．全结 肠炎１４．９％）．病程超过１０年的ＵＣ患者非整倍体检出率显 著增加 综合上述研究结果．提示非整倍体的出现为ＵＣ癌 变过程中的早期事件．其出现早于异型增生．可能作为ＵＣ 癌变的监测指标 ②Ｗ．ＣＩＮ与抑癌基因ＬＯＨ：Ｗ－ＣＩＮ系通过抑癌基因杂 合子丢失（１ｏｓｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ．ＬＯＨ）发挥致癌作用 。与散 发性ＣＲＣ（ＳＣＲＣ）不同．ＵｃＣＲＣ发生过程中ＡＰＣ基因改变 少见．ｐ５３基因改变多见且出现于癌变早期 研究 显示ＵＣ 患者不伴异性增生、伴不确定、低度、高度异型增生结肠黏 膜和癌组织的ｐ５３ ＬＯＨ发生率分别为６％、９％、３３％、６３％、 ８５％．表明ｐ５３ ＬＯＨ的发生率随ＵＣ癌变进程而逐渐增加。 另有研究Ｉ９１发现ｐ５３ ＬＯＨ与ＵＣ病变范围和癌变风险相关． 按癌变风险分层，正常结肠黏膜、左半结肠炎、全结肠炎、伴 硬化性胆管炎、伴异型增生的ＵＣ结肠黏膜ｐ５３ ＬＯＨ发生 率分别为０．２％、９％、３５％、７１％、８９％。在不伴异型增生、伴不 确定或低度异型增生的ＵＣ结肠黏膜中．非整倍体较ｐ５３ ＬＯＨ更为常见．且ｐ５３ ＬＯＨ仅见于非整倍体细胞 ．提示非 整倍体的出现先于ｐ５３ ＬＯＨ．支持Ｗ—ＣＩＮ通过抑癌基因 ｐ５３ ＬＯＨ参与ＵｃＣＲＣ发生的观点 此外．在ＵＣ再生黏膜、异性增生至ＵｃＣＲＣ的演进过程 中，抑癌基因ｐ５３（３个标记位点）、ＢＲＣＡ１、ｐ１６ 、ＳＴ．７、Ｒｂ、 Ｓｍａｄ４、ＦＨＩＴ中３个或３个以上ＬＯＨ的检出率逐渐增加 （１７％、２３％和６２％），各抑癌基因ＬＯＨ在三种组织学形态中 的检出率有明显差异．如Ｒｂ ＬＯＨ在癌组织中检出率最高 （５Ｏ％），ＦＨＩＴ在低度异型增生组织中检出率最高（５０％），而 Ｓｍａｄ４在再生黏膜中检出率最高（３７．５％）㈣。推测Ｗ ＣＩＮ系 通过不同抑癌基因ＬＯＨ．在ＵＣ癌变过程中的不同阶段发挥 作用。 ２．Ｓ．ＣＩＮ ①端粒与Ｓ—ＣＩＮ：端粒是位于真核细胞染色体末端的核 酸．蛋白复合体．具有保护染色体末端．防止其降解和融合的 功能，能维持染色体的稳定性和完整性。端粒的平均长度随 细胞分裂次数的增多和年龄的增长而逐渐变短．导致染色 体稳定性下降 端粒缩短在恶性肿瘤发生中的作用具有双 向性．如ＤＮＡ损伤检查点功能完整．则端粒缩短参与抑癌 机制．反之则参与Ｓ—ＣＩＮ的发生机制 ＵＣ时结肠细胞的快速 更新和氧化损伤可能加速端粒缩短．从而增加染色体末端 融合的可能性．导致染色质桥断裂．融合循环和Ｓ－ＣＩＮ。有研 究【１１】分析了正常对照者以及非进展期ＵＣ（不伴异型增生和 癌）、进展期ＵＣ（伴异型增生或癌）患者非异型增生结肠黏 膜的染色体畸变和端粒缩短情况．发现染色体臂丢失与端 粒缩短高度相关．进展期ＵＣ染色体臂丢失和端粒缩短更为 显著．同时有丝分裂后期桥（染色质桥断裂．融合的中间产 物）出现频率显著增高．支持ＵＣ癌变过程中的Ｓ－ＣＩＮ与端 粒缩短相关 研究【 ｌ２＿显示ＵＣ患者结肠细胞端粒长度随年龄缩短的 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１２，Ｖｏ１．１７，Ｎｏ．１ 速度为正常对照者的两倍．该现象发生于ＵＣ病程的前８ 年，与临床上ＵＣ起病８年后癌变风险增高相一致 端粒酶 能以自身ＲＮＡ为模板合成端粒的重复序列．以维持端粒长 度的稳定性。研究ｌ１］１发现ＵＣ患者结直肠黏膜端粒酶活性 较正常对照者显著降低．并与炎症程度呈负相关．即使是 显微镜下表现正常的ＵＣ结直肠黏膜．端粒酶活性亦降低． 提示端粒酶活性降低参与了ＵＣ的发病：端粒酶在ＣＲＣ组 织中则呈高表达。另一项研究 １发现端粒酶催化亚单位人 端粒酶逆转录酶（ｈＴＥＲＴ）ｍＲＮＡ表达在ＣＲＣ组织中显著 上调．在ＵＣ结肠黏膜从慢性炎症至上皮内瘤变的演进过 程中则无明显变化．提示端粒酶激活是ＵｃＣＲＣ发生过程 中的晚期事件 ②Ｓ．ＣＩＮ与染色体结构改变：ＵｃＣＲＣ肿瘤细胞常因ｓ— ＣＩＮ而出现染色体易位、部分丢失、扩增。纳入３２例ＵｃＣＲＣ 和４２例ＳＣＲＣ的研究［１５，１６］发现这些变化见于９０％的ＳＣＲＣ、 ９４％的ＵｃＣＲＣ、８６％的ＵｃＣＲＣ患者异型增生组织和３６％的 ＵｃＣＲＣ患者非异型增生组织：ＵｃＣＲＣ与ＳＣＲＣ的染色体改 变数目相似（８．６／例对８．１／例），两者共有的改变为１８ｑ、８ｐ、 １７ｐ丢失和８ｑ、２０ｑ、１３ｑ获得，但５ｑ丢失率有明显差异 （５６％对２６％），染色体８改变仅与ＵｃＣＲＣ进展相关．而１８ ｃＩ 丢失仅与ＳＣＲＣ进展相关。对５例长病程ＵＣ的分析显示． 结肠各部位标本均常见染色体部分扩增和丢失．其中染色 体２、３、６、９、１１、１２、１５扩增几乎可见于所有标本（多处于癌 前状态）旧。一项对ｌ９例ＵｃＣＲＣ的分析显示，常见２０ｑ （８４％）、７、８ｑ、１３ｑ（均为７４％）、ｌ１ｐ、１２（均为４２％）、５ｐ、１８ｐ （均为３７％）、１７ｑ（３１％）获得，８ｐ（５８％）、１８ｑ（４７％）、５ｑ（２６％） 丢失，以及８ｑ、５ｐ、１２ｐ、１３ｑ、１８ｐ、２０ｑ扩增ｌ１８１。另一项对１３例 ＵＣ伴异型增生／ＵｃＣＲＣ的分析显示，常见４ｐ、５ｑ、１８ｑ丢失 （２１％～３１％），１ｑ、５ｐ、６ｐ、７ｐ、７ｑ、８ｐ、８ｑ、ｌ１ｐ、ｌｌｑ、１２ｑ、１４ｑ、１７ｑ、 １９ｑ、２０ｐ、２０ｑ获得（２１％一７３％），最主要的改变为５ｐ、２０ｑ获 得和４ｐ丢失，见于所有ＵｃＣＲＣ患者 。上述研究结果表明． 在ＵｃＣＲＣ中．染色体臂获得较丢失更为常见 二、ＭＳＩ 在正常细胞的ＤＮＡ复制过程中．错配修复（ｍｉｓｍａｔｃｈ ｒｅｐａｉｒ．ＭＭＲ）系统能及时发现并修复错配的碱基．纠正ＤＮＡ 复制错误。ＭＭＲ基因（包括ｈＭＳＨ２、ｈＭＬＨ１、ｈＰＭＳ１、ｈＰＭＳ２、 ｈＭＳＨ６、ｈＭＬＨ３）表达异常可导致ＤＮＡ复制过程中碱基错 配修复功能缺陷．微卫星位点错配碱基增加．出现ＭＳＩ。不同 类型ＣＲＣ的ＭＳＩ发生途径不同．ＳＣＲＣ系因ｈＭＬＨ１甲基化 致基因表达沉默、功能缺失．ＵｃＣＲＣ则与ｈＭＬＨ１甲基化和 ｈＭＳＨ２ ＬＯＨ有关。ＵＣ癌变与高度ＭＳＩ（ＭＳＩ．Ｈ）显著相关Ｉ２ｏｊ ＵＣ癌变早期即存在ＭＳＩ 据文献报道．ＵｃＣＲＣ的ＭＳＩ发 生率为８％～２１％．ＵＣ伴异型增生为１３％～１９％．非异型增生 ＵＣ炎症和再生上皮中亦可检出ＭＳＩｔ２１１ 在非肿瘤性ＵＣ炎症 上皮中，ＭＳＩ￣＞２更常见于病程长、炎症严重但不伴异型增生 或癌的患者．提示ＭＳＩ的发生与反复炎症应激相关 。 ＭＭＲ基因突变、功能缺失引起的ＤＮＡ复制错误更易发 胃肠病学２０１２年第ｌ７卷第１期 生于编码区含有短核苷酸重复序列、内在稳定性较差、本来 就易发生ＤＮＡ复制错误的靶基因，如转化生长因子Ｂ受体 １１（ＴＧＦ１３ＲⅡ）、胰岛素样生长因子．２受体（ＩＧＦ２Ｒ）和ＢＡＸ， ＤＮＡ复制错误所致的ＭＳＩ使这些基因丧失对结肠细胞内稳 态的调节功能，导致肿瘤形成网。研究 发现不伴异型增生、 伴不确定异型增生、伴明确异型增生的ＵＣ患者和ＵｃＣＲＣ患 者，结肠黏膜靶基因（ＴＧＦ１３ＲＩＩ、ｈＭＳＨ３、ＭＢＤ４、ＢＡＸ、ｈＭＳＨ６） 移码突变检出率分别为０％、２７％、２０％、３６％，以ＴＧＦ１３ＲⅡ移 码突变最为常见，并与组织学分级较差显著相关 由此推测 ＵＣ癌变与ＭＳＩ途径所致的ＴＧＦ１３Ｒ１１突变密切相关 ＴＧＦ— Ｂ１是一种多功能蛋白，可影响多种细胞的生长、分化、凋亡 并具有免疫调节功能。ＴＧＦ１３ＲⅡ突变、表达缺失可能使结肠 细胞失去对ＴＧＦ—Ｂ１的应答 此外，在ＵＣ患者的再生黏膜、异型增生和癌组织中，近 抑癌基因ｐ５３、ＢＲＣＡ１、ｐ１６ 、ＳＴ．７、Ｒｂ、Ｓｍａｄ４、ＦＨＩＴ处均 可检测到ＭＳＩ［Ｉ￣Ｉ．提示ＭＳＩ可能通过使抑癌基因突变失活参 与ＵＣ癌变过程 三、ＣＩＭＰ ＣｐＧ岛为基因组中富含ＣｐＧ二核苷酸的区域（Ｃ：胞嘧 啶，Ｇ：鸟嘌呤，Ｐ：使两者相连的磷酸酯键），主要存在于基因 ５’区域 启动子区ＣｐＧ岛处于未甲基化状态为基因转录所 必须．ＣｐＧ序列中的胞嘧啶甲基化可致基因转录抑制．导致 基因沉默和功能缺失 ＤＮＡ甲基化可分为Ａ型（ＥＳＲ１、ＧＡＴＡ５、ＨＩＣｌ、ＨＰＰ１、 ＳＦＲＰ１等）和Ｃ型（ＭＧＭＴ、ＭＬＨ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＭＩＮＴ２、ＭＩＮ １＂３１、 ＩＧＦ２、ＣＡＣＮＡ１Ｇ、ＮＥＵＲＯＧ１、ＳＯＣＳ１、ＲＵＮＸ３等）．Ａ型基因 甲基化常见于正常和肿瘤组织．甲基化程度与组织年龄相 一致．Ｃ型基因甲基化则多为肿瘤特异性Ｌ２４１ ＵＣ异型增生／ ＵｃＣＲＣ患者常见年龄相关Ａ型基因甲基化．而肿瘤相关Ｃ 型基因甲基化较少见．提示肿瘤细胞可能主要源自过早衰 老的结直肠上皮细胞［２５１ 与非肿瘤性ＵＣ患者的结肠黏膜相 比，ＵｃＣＲＣ及其远端非肿瘤性黏膜的ｐ１６、ＲＵＮＸ３、ＭＩＮＴ１、 ＭＩＮＴ３１甲基化率显著增高，ＣＯＸ．２、Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ甲基化率显著 降低闭。ＵｃＣＲＣ的ＭＧＭＴ、ＭＩＮＴ１、ＭＩＮＴ２、ＭＩＮＴ３１、ｈＭＬＨ１、 ｐ１６、ｐ１４、ＨＰＰ１、ＳＦＲＰ１、ＥＲａ、ＬＩＮＥ一１甲基化水平均明显低于 ＳＣＲＣ，两者的ＣＩＭＰ发生率存在显著差异（１７％对３８％）［２７，２８１． 提示甲基化在ＵｃＣＲＣ发生中的作用低于ＳＣＲＣ 抑癌基因ｐ１４ 由ＩＮＫ４ａ／ＡＲＦ基因位点编码，能稳定 和活化ｐ５３．以ｐ５３依赖性的方式诱导细胞周期阻滞或凋 亡。ｐ１４ＡＲＦ甲基化为ＵＣ癌变过程中常见的早期事件，研究显 示正常结肠黏膜、非肿瘤性ｕｃ黏膜、ｕｃ伴异型增生黏膜、 ＵｃＣＲＣ的ｐ１４ 甲基化率分别为３．７％、６０％、３３％、５０％Ｉ２９１， 且ｐ１４ 甲基化更多见于病程较长的ＵＣ患者 由ＣＤＨ１基因编码的Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ是一种钙离子依赖性 细胞间黏附分子，其表达和功能缺失与结直肠癌的低分化 和高侵袭性相关。与ＳＣＲＣ相比．ＵｃＣＲＣ ＣＤＨ１甲基化率较 高（５７％对３６％），伴Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ表达减低．提示ＣＤＨ１甲基 ４５・ 化可能与ＵｃＣＲＣ的高侵袭性有关＿３１＿ 四、结语 综上所述．ＵＣ至ＵｃＣＲＣ演变过程中的遗传学改变包 括Ｗ—ＣＩＮ（引起抑癌基因ＬＯＨ）、Ｓ－ＣＩＮ（引起染色体易位、部 分丢失、扩增）、ＭＳＩ（引起靶基因突变失活）和ＣＩＭＰ（引起靶 基因沉默）。这些改变在ＵｃＣＲＣ发生、发展过程中的出现频 率和时机各不相同．对其作进一步的深入研究有助于发现 ＵｃＣＲＣ预防、治疗、随访的靶点和分子标记。 参考文献 １ Ｅａｄｅｎ ＪＡ，Ａｂｒａｍｓ ＫＲ，Ｍａｙｂｅｒｒｙ ＪＦ．Ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｉｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ：ａ ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ． Ｇｕｔ，２００１，４８（４）：５２６—５３５． ２ Ｇｒａｄｙ ＷＭ，Ｃａｒｅｔｈｅｒｓ ＪＭ．Ｇｅｎｏｍｉｃ ａｎｄ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎ— ｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００８，１３５ ｆ４）：１０７９・１０９９． ３ Ｒｉｃｋｅ ＲＭ，ｖａｎ Ｒｅｅ ＪＨ，ｖａｎ Ｄｅｕｒｓｅｎ ＪＭ．Ｗｈｏｌｅ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ： ａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｇｅｎｅｔ，２００８，２４（９）：４５７—４６６． ４ Ｂｕｒｕｍ—Ａｕｅｎｓｅｎ Ｅ，Ｄｅａｎｇｅｌｉｓ ＰＭ，Ｓｃｈｊ￣ｌｂｅｒｇ ＡＲ，ｅｔ ａ１． Ｓｐｉｎｄｌｅ ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ａｕｒｏｒａ Ａ ａｎｄ ＢＵＢ１Ｂ，ｂｕｔ ｎｏｔ Ｍａｄ２， ａｒｅ ａｂｅｒｒａｎｔｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｍｕｃｏｓａ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｏｎｇｓｔａｎｄｉｎｇ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ，２００７， ６０（１２）：１４０３—１４０８． ５ Ｂｕｒｕｍ—Ａｕｅｎｓｅｎ Ｅ，ＤｅＡｎｇｅｌｉｓ ＰＭ，Ｓｃｈｊ￣ｌｂｅｒｇ ＡＲ，ｅｔ ａ１． Ｒｅｄｕｃｅｄ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｔｈｅ ｓｐｉｎｄｌｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ＢＵＢＩＢ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎｅｕｐｌｏｉｄｙ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆ，２００８，４１（４）：６４５—６５９． ６ Ｈｏｌｚｍａｎｎ Ｋ，Ｋｌｕｍｐ Ｂ，Ｂｏｒｃｈａｒｄ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ ａｎｄ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｌａｒｇｅ ｃｏｈｏａ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ．Ｄｉｓ Ｃｏｌｏｎ Ｒｅｃｔｕｍ，２００１，４４（１０）：１４４６－１４５５． ７ Ｂａｋｅｒ ＤＪ，ｖａｎ Ｄｅｕｒｓｅｎ ＪＭ．Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｍｉｓｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｓ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ＡＰＣ ｌｏｓｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ．Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ，２０１０，９（９）：１７１ １－１７１６． ８ Ｂｕｒｍｅｒ ＧＣ，Ｒａｂｉｎｏｖｉｔｃｈ ＰＳ，Ｈａｇｇｉｔｔ ＲＣ，ｅｔ ａ１． Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ：ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ， ＤＮＡ ｃｏｎｔｅｎｔ，ａｎｄ ｌｏｓｓ ｏｆ ａ ｐ５３ ａｌｌｅｌｅ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， １９９２，１０３（５）：１６０２—１６１０． ９ Ｒｏｓｍａｎ—Ｕｒｂａｃｈ Ｍ，Ｎｉｖ Ｙ，Ｂｉｒｋ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ａ ｈｉｇｈ ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ａｎｅｕｐｌｏｉｄｙ，ｌｏｓｓ ｏｆ ｐ５３ ｇｅｎｅ，ａｎｄ ｌｏｗ ｓｏｌｕｂｌｅ ｐ５３ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｅｒｎｍ ｌｅｖｅｌｓ ａｒｅ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｉｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｄｉｓ Ｃｏｌｏｎ Ｒｅｃｔｕｍ，２００４，４７（３）：３０４。３１３． １０ Ｙａｇｉｓｈｉｔａ Ｈ，Ｙｏｓｈｉｄａ Ｔ，Ｉｓｈｉｇｕｒｏ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ａｎｄ ｓｔｒｏｍａｌ ｇｅｎｅｔｉｃ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ． Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００８，４３（５）：５５９—５６６． ０’Ｓｕｌｌｉｖａｎ ＪＮ，Ｂｒｏｎｎｅｒ ＭＰ，Ｂｒｅｎｔｎａｌｌ ＴＡ，ｅｔ ａ１． Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ ｉｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｔｅｌｏｍｅｒｅ ｓｈｏｒｔｅｎｉｎｇ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，２００２，３２（２）：２８０・２８４． Ｒｉｓｑｕｅｓ ＲＡ，Ｌａｉ ＬＡ，Ｂｒｅｎｔｎａ１１ ＴＡ，ｅｔ ａ１．Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ ｉｓ ａ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｆ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｃｏｌｏｎ ａｇｉｎｇ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｔｅｌｏｍｅｒｅ ａｔｔｒｉｔｉｏｎ ａｎｄ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ．Ｇａｓｔｒｏｅｎ． ｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００８，１３５（２）：４１０—４１８． Ｕｓｓｅｌｍａｎｎ Ｂ，Ｎｅｗｂｏｌｄ Ｍ，Ｍｏｒｒｉｓ ＡＧ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ｃｏｌｏｎｉｃ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ｉｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ．Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ１．２００１，９６（４）：１ １０６—１ １ １２． Ｓｖｅｃ Ｊ，Ｍｕｓｉｌｋｏｖ￣Ｊ，Ｂｒｙｎｄｏｖ￣Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ａｎｄ ａｎｔｉａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｎｅｏｐｌａｓｉａ．Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ，２０１０，１６ ｆ７）：１ １２７—１ １３７． Ａｕｓｔ ＤＥ，Ｂａｒｅｔｔｏｎ ＧＢ，Ｗａｌｄｍａｎ ＦＭ，ｅｔ ａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｎｄ ｓｐｏｒａｄｉｃ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ・・・・ｄｉｆｅｒｅｎｃｅｓ ａｎｄ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ．Ｖｅｒｈ Ｄｔｓｃｈ Ｇｅｓ Ｐａｔｈｏｌ，１９９９，８３：１３０－１３８． Ａｕｓｔ ＤＥ，Ｗｉｌｌｅｎｂｕｃｈｅｒ ＲＦ，Ｔｅｒｄｉｍａｎ ＪＰ，ｅｔ ａ１． Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ．ｒｅｌａｔｅｄ ａｎｄ ｓｐｏｒａｄｉｃ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ ｂｙ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｇｅｎｏｍｉｃ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ．Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏ１．２０００，３ １（１）：１０９—１ １４． １７ Ｋｕｐｋａ Ｓ，Ｓｃｈｒｏｄｅｒ Ｋ，Ｐｏｒｓｃｈｅｎ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｇｅｎｏｍｉｃ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｏｎｇ—ｓｔａｎｄｉｎｇ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ，２００１，１９（３）：４８９—４９４． Ｈａｂｅｒｍａｎｎ ＪＫ，Ｕｐｅｎｄｅｒ ＭＢ，Ｒｏｂｌｉｃｋ ＵＪ，ｅｔ ａ１． Ｐｒｏｎｏｕｎｃｅｄ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｇｅｎｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ，２００３， １４７（１）：９－１７． ｖａｎ Ｄｉｅｒｅｎ ＪＭ，Ｗｉｎｋ ＪＣ，Ｖｉｓｓｅｒｓ ＫＪ，ｅｔ ａ１．Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａ１ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ａｎｄ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｌｅｓｉｏｎｓ（ＤＡＬＭ）ｉｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｄｉａｇｎ Ｍｏｌ Ｐａｔｈｏｌ，２００６，１５（４）：２１６—２２２． Ｆｕｊｉｗａｒａ Ｉ，Ｙａｓｈｉｒｏ Ｍ，Ｋｕｂｏ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ— ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｉｓ ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｐａｔｈｗａｙ．Ｄｉｓ Ｃｏｌｏｎ Ｒｅｃｔｕｍ， ２００８，５１（９）：１３８７－１３９４． Ｔｒｉａｎｔａｆｉｌｌｉｄｉｓ ＪＫ．Ｎａｓｉｏｕｌａｓ Ｇ．Ｋｏｓｍｉｄｉｓ ＰＡ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｃｈｉｎ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１２，Ｖｏ１．１７，Ｎｏ．１ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ：ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ， ｉｒｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００９，２９（７）：２７２７—２７３７． ２２ Ｉｓｈｉｔｓｕｋａ Ｔ，Ｋａｓｈｉｗａｇｉ Ｈ，Ｋｏｎｉｓｈｉ Ｆ．Ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｅｄ ａｎｄ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ ｉｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ，２００１，５４（７）：５２６—５３２． ２３ Ｉｔｚｋｏｗｉｔｚ ＳＨ，Ｙｉｏ Ｘ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ＩＶ． Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏ１． ２Ｏ０４，２８７（１）：Ｇ７一Ｇ１７． Ｗｏｒｔｈｌｅｙ ＤＬ，Ｗｈｉｔｅｈａｌｌ ＶＬ，Ｂｕｔｔｅｎｓｈａｗ ＲＬ，ｅｔ ａ１．ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ｎｏｒｍａｌ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｍｕｃｏｓａ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐａｔｈｗａｙ—ｓｐｅｃｉｉｆｃ ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｔｏ ｃａｎｃｅｒ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１０，２９（１１）：１６５３—１６６２． Ｉｓｓａ ＪＰ，Ａｈｕｊａ Ｎ，Ｔｏｙｏｔａ Ｍ，ｅｔ ｅ１．Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ａｇｅ— ｒｅｌａｔｅｄ ＣｐＧ ｉｓｌａｎｄ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００１，６１（９）：３５７３—３５７７． Ｇａｒｒｉｔｙ－Ｐａｒｋ ＭＭ，Ｌｏｆｔｕｓ ＥＶ Ｊｒ，Ｓａｎｄｂｏｍ ＷＪ，ｅｔ ａ１． Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｎｏｎ—ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｍｕｃｏｓａ ｒｆｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｏｌｏｒｅｅｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１０，１０５ ｆ７）：１６１０—１６１９． ２７ Ｋｏｎｉｓｈｉ Ｋ，Ｓｈｅｎ Ｌ，Ｗａｎｇ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｒａｒｅ ＣｐＧ ｉｓｌａｎｄ ｍｅｔｈｙｌａｔｏｒ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｉｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｎｅｏｐｌａｓｉａｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００７，１３２（４）：１２５４—１２６０． Ｍｉｋａｍｉ Ｔ，Ｙｏｓｈｉｄａ Ｔ，Ｎｕｍａｔａ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｗ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ０６一ｍｅｔｈｙｌｇｕａｎｉｎｅ ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｈｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ａｎｄ ｈＭＬＨ１ ｉｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ— ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｔｕｍｏｒｓ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｓｐｏｒａｄｉｃ ｃｏｌｏｎｉｃ ｔｕｍｏｒｓ．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ，２００７，１２７（３）：３６６—３７３． Ｓａｔｏ Ｆ，Ｈａｒｐａｚ Ｎ，Ｓｈｉｂａｔａ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐ１４（ＡＲＦ）ｇｅｎｅ ｉｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００２，６２ ｆ４）： １１４８一ｌ１５１． Ｍｏｒｉｙａｍａ Ｔ，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ Ｔ，Ｎａｋａｍｕｒａ Ｓ，ｅｔ ｅ１． Ｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐ１４（ＡＲＦ）ｍａｙ ｂｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｏｆ ｃｏｌｉｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｄｉｓ Ｃｏｌｏｎ Ｒｅｃｔｕｍ，２００７，５０（９）：１３８４—１３９２． Ｗｈｅｅｌｅｒ ＪＭ， Ｋｉｍ ＨＣ， Ｅｆｓｔａｔｈｉｏｕ ＪＡ， ｅｔ ａ１． Ｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅ— ｃａｄｈｅｒｉｎ ｇｅｎｅ（ＣＤＨ１）ｉｎ ｓｐｏｒａｄｉｃ ａｎｄ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．Ｇｕｔ，２００１，４８（３）：３６７—３７１． （２０１１－０９．０２收稿；２０１１－１１－Ｏｌ修回）