抗凝药物的进展及临床应用

中华老年心脑血管病杂志２０１　３年１２月第１５卷第ｌ２期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｇｅｒｉａｔｒ　Ｈｇａｒｔ　ＢｒａｉｎＶｅｓｓｅｌＤｉｓ，Ｄｅｃ　２０１　３，Ｖｏｌ１５，Ｎｏ．１２　・　１３３３・　．综述．　抗凝药物的进展及临床应用　董军，刘寅　关键词：抗凝药；维生素Ｋ；肝素；类肝素类；水蛭素类　血栓性疾病发病率升高，使抗凝药物临床应用增加。　现有抗凝药物存在出血风险高，需要监测凝血指标等缺点，　促使人们不断研究抗凝血机制及各种抗凝药物。我们就目　前各种抗凝药物的抗凝进展、机制及临床应用作一综述。　１维生素Ｋ拮抗剂　１．１双香豆素类口服抗凝药物　２Ｏ世纪３Ｏ年代，人们发　现了双香豆素，其代表药物为华法林。华法林影响维生素Ｋ　与其环氧化物的循环转化，影响维生素Ｋ依赖的凝血因子　Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ｘ的活性。服药后，凝血因子合成受阻，但是体内　原有的凝血因子仍旧需要时间进行代谢，通常服药１～３　ｄ　后，才能产生抗凝作用，故不能单独用于急性抗栓的治疗。　停药后凝血功能也需要数日才能恢复。使用该药物需监测　凝血指标，因为多种药物、食物均可影响其抗凝效果。使用　华法林时需要监测国际标准化比值（ＩＮＲ），ＩＮＲ国内掌握在　２～３。使用过程中如果出血，可用维生素Ｋ对抗，必要时输　入新鲜血浆或全血。华法林临床用于心房颤动（房颤）患者　预防脑卒中的治疗。当前欧美房颤指南推荐脑卒中高危患　者优先应用华法林治疗。华法林可使非瓣膜性房颤患者脑　卒中或非中枢性血管栓塞的年风险率估计低至１．６６　ｌ】］。　国内有研究表明，对非瓣膜病房颤患者，华法林抗凝强度　ＩＮＲ在１．７～２．５时能显著降低脑栓塞发生率，不增加出血　事件发生率，该抗凝强度对中国人安全有效［２］。虽然华法林　抗凝治疗疗效肯定，但因其出血风险高，治疗窗狭窄和需要　长期监测ＩＮＲ，故在老年患者使用中存在许多局限性。】。　１．２苯茚二酮应用该药可以引起严重的过敏反应，现在　已经很少在临床应用。　２肝素类抗凝药物　肝素钠在人体由肥大细胞合成。肝素类抗凝药物是最　早应用于临床的抗凝药物，最初应用的是由动物体内提取　的。后有人工合成的。它通过增加抗凝血酶Ⅲ与凝血酶的　亲和力阻止内源性凝血激活通路，而发挥抗凝作用。肝素钠　和低分子肝素不能通过胎盘，对妊娠妇女和胎儿都是安全　的。肝素钠使用过程中如果引起出血，应立即停用，同时可　以静脉给予硫酸鱼精蛋白进行中和。　２．１　普通肝素　普通肝素分子量为３０００￣３００００　Ｕ的硫多　糖。它与抗凝血酶Ⅲ结合，形成复合物。起效快，通过非肾　脏途径代谢。安全性差，抗凝效果不稳定。使用普通肝素后　ＤＯ１：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９　０１２６．２０１３．１２．０３０　作者单位：３０００５１天津市胸科医院心内科　通讯作者：刘寅，Ｅ　ｍａｉｌ：Ｌｉｕｙｉｎ　２０８８＠１６３．ｃｏｒｎ　出血的发生与普通肝素使用的剂量及个体差异有关。老年、　心功能不全、肺功能障碍等因素也与出血的发生有关。部分　患者使用普通肝素后血液中出现肝素一血小板因子４复合物　的抗体，导致血栓形成，而出血症状少见。使用普通肝素过　程中应该检测血小板计数，以防肝素诱导血小板减少症　（ＨＩＴ）的发生。　２．２低分子肝素　由普通肝素分离得到，平均分子量为　４０００～５０００　Ｕ，因其分子链短，主要与抗凝血酶、Ｘ　ａ因子结　合，对１Ｉ　ａ因子作用低。对血小板聚集功能影响小于普通肝　素，使用后很少发生出血并发症。因为其半衰期较长，不必　检测凝血指标，很少引起ＨＩＴ。可以有效的预防外科手术　后静脉血栓栓塞的发生。经肾脏清除，‘肾衰患者半衰期延　长。国内常用的有达肝素钠、依诺肝素钠和那屈肝素等。　２．３戊聚糖及其衍生物属于间接Ｘ　ａ因子抑制剂。人们　发现，肝素钠特异性戊聚糖序列是与抗凝血酶Ⅲ亲和、结合　的抗凝部位，故研究出戊聚糖及其衍生物。（１）第一代为戊　聚糖钠，其可催化抗凝血酶Ⅲ发生不可逆性构像变化，对Ｘ　ａ　因子的抑制作用增强近３００倍。其与血小板及血小板第４　因子不发生作用，不会引起ＨＩＴ。主要从肾脏排泄，肾功能　不全时减量，肌酐清除率＜３０　ｍｌ／ｍｉｎ禁用。半衰期为１７　ｈ，皮下注射１次／ｄ。（２）第二代为其超甲级衍生物依达肝素　及戊聚糖酰基化产物ＳＳＲ１２６５１７，ＳＳＲ１２５１７Ｅ，ＳＲ１２３７８１Ａ　等半衰期长。有研究发现，依达肝素可降低静脉血栓栓塞的　再发生率，而出血的发生率高，且半衰期长，发生出血后处理　困难，已经停止进一步研究　］。（３）完全人工合成的戊糖，磺　达肝癸钠，其对抗凝血酶亲和力强，间接快速抑制Ｘ　ａ因子。　该药物目前在国内已经应用于临床。　３类肝素　舒洛地特，是一种混合物，由快速移动肝素和硫酸皮肤　素组成。可以口服及静脉用药。动物实验发现其可以减缓　末期肾病进展［　。它还有逆转２型糖尿病。肾病的作用［６］。　达肝素钠，也是一种混合物，通过抑制Ｘ因子发挥作用。用　于防治深静脉血栓的形成和ＨＩＴ。　４直接Ｘａ因子抑制剂　该类药物都是小分子，可以直接阻断Ｘ　ａ因子的活性位　点。该类药物无需监测抗凝活性，与食物、药物的相互作用　少，使用方便。曾经认为Ｘ　ａ因子抑制剂只用于预防血栓的　形成，现在证明其对已经形成的血栓也有治疗作用。利伐沙　班，生物利用度高，其高选择性的阻断游离及结合Ｘ　ａ因子　的活性部位，抑制凝血酶的产生。能更高效、更安全的抑制　・　１３３４　・　中华老年心脑血管病杂志２０１　３年ｌ２月第ｌ５卷第１２期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｇｅｒｉａｔｒ　Ｈｅａｒｔ　Ｂｒａｉｎ　Ｖｅｓｓｅｌ　Ｄｉｓ，Ｄｅｃ　２０１　３，Ｖｏｌ　１５，Ｎｏ．１　２　血栓的形成。利伐沙班２／３由肝脏代谢，１／３通过。肾脏排　泄。肾功能不全者应该慎用。临床试验证明，该药的药代动　力学及药效动力学不受年龄、性别、体重、药物和食物的影　响，剂量可以相对固定，无需密切监测口　］。口服利伐沙班　１０　ｍｇ，１次／ｄ，其肝脏安全性与华法林相似。有研究结果表　明，利伐沙班对于房颤患者脑卒中和全身性栓塞的预防效果　不劣于华法林，且利伐沙班更少发生颅内出血。但在严重出　血风险方面两者没有显著差异＿ｃ］。其与华法林比较能显著　降低颅内出血，研究认为，可能因利伐沙班对止血系统呈单　靶点抑制作用有关，华法林呈多靶点抑制作用　。阿哌沙　班，７５％在肝脏代谢，其余在肾脏代谢。阿哌沙班肝脏安全　性与华法林相似。有研究表明，对于不能耐受华法林治疗且　具有高危因素的房颤患者，阿哌沙班较阿司匹林能更有效地　降低脑卒中和全身性栓塞风险，且未增加严重出血风险［１　。　可是一旦出血，无特异性拮抗剂。ＡＤ０ＰＴ研究（随机、双　盲）结果显示，阿哌沙班治疗３０　ｄ预防静脉血栓栓塞症作用　不优于依诺肝素钠治疗１～２周，且显著增加出血事件　。　该类药物还有依杜沙班、奥米沙班、贝曲沙班等均为口服药　物。而ＤＸ９０６５ａ，Ｏｔａｍｉｘａｂａｎ等为注射剂。　５直接凝血酶抑制剂　该类药物能直接抑制凝血酶，对其他凝血因子的影响很　小，不与血小板第４因子结合，产生的抗凝作用更加可靠。　直接凝血酶抑制剂固有的特性使其较非直接抑制剂有潜在　的作用机制优势［１　。　５．１水蛭素类直接凝血酶抑制剂　最早在水蛭的唾液中发　现，１９５７年成功分离出来。１９９７年来匹卢定上市，它是重组　水蛭素制剂，比肝素钠有更高的安全性和有效性。重组水蛭　素是凝血酶直接的、可逆的、特异性的抑制剂，多用于Ⅱ型肝　素诱导的ＨＩＴ患者。禁用于有出血风险及近期发生过出血　的患者。部分患者用药后会产生抗水蛭素抗体。该类药物　还有比伐卢定和地西卢定。　５．２非水蛭素类直接凝血酶抑制剂　阿加曲班是合成的左　旋精氨酸衍生物，静脉用药。分子量小，安全性佳。对血凝　块中的凝血酶的抑制作用明显强于其他凝血酶抑制剂，出血　的发生率低，经肝脏排泄。阿加曲班的半衰期为３９～５１　ｍｉｎ，不受年龄、性别及肾功能的影响。合并使用其他药物　时，不需要调整剂量。在美国被批准用于ＨＩＴ及存在ＨＩＴ　危险的患者　。达比加群酯，是口服药物，已用于临床。达　比加群酯是达比加群的前体，经血浆和肝脏酯酶水解成为其　活性形成达比加群＿ｌ　。ＲＥ　ＬＹ研究表明，达比加群酯防止　脑卒中或全身性栓塞事件与华法林相当，但大出血风险更　低　。达比加群酯与凝血酶的纤维蛋白特异结合位点相结　合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，阻断凝血瀑布网络的　最后步骤及血栓形成。该药可以从纤维蛋白凝血酶结合体　上解离，发挥可逆的抗凝作用。达比加群酯常见的不良反应　为消化不良，没有肝脏毒性。达比加群酯的中和抗体正在研　究中，对于严重大出血的患者有可能成为一种有效的解毒途　径＿１　。对于非瓣膜性房颤脑卒中风险评分表评分为１分的　患者，推荐使用达比加群酯　】　。美国指南推荐达比加群酯　作为华法林的一种替代药物用于房颤脑卒中预防　。。有研　究显示，达比加群酯使用在房颤射频消融后是安全的。具有　良好的耐受性，没有引起出血并发症。也没有引起血栓事　件，并且可以在房颤射频消融后替代华法林的使用　。欧　洲建议使用达比加群酯前需要评估肾脏功能，年龄＞７５岁　或有肾功能减低的情况，每年至少评估一次肾功能。希美拉　群，为口服药物。与华法林抗凝效果和大出血的风险相当，　但肝脏毒性远远高于华法林，已经退出市场。ＡＺＤ０８３７是　一种具有选择性、可逆的直接凝血酶抑制剂，与维生素Ｋ拮　抗剂比较有起效迅速、体内生物利用度高、耐受性和安全性　良好等优势　。用于治疗和预防房颤引起的脑卒中和深静　脉血栓的发生。目前正在进行药效评估的Ⅲ期实验。　６凝血发展阶段抑制剂　这类药物有ＩＸａ因子抑制剂、Ｖ　ａ因子抑制剂和Ｘ　ａ因子　抑制剂。ＩＸ　ａ因子抑制剂，ＲＢ００６为注射用ＩＸ　ａ因子抑制剂，　与ＩＸａ因子以高亲和力结合，发挥抗凝作用　。ＴＴＰ８８９为　口服直接ＩＸａ因子抑制剂。目前仍在研发中。Ｖ　ａ因子抑制　剂，替加色罗和ＡＲＴ一１２３，它们在疗效和安全性上均有不能　令人满意的地方，故未用于临床。　７凝血始动阶段抑制剂　作用于组织因子和Ⅶａ因子的复合物，抑制凝血系统的　启动。该类药物有替法可近（Ｔｉｆａｃｏｇｉｎ）、重组组织因子通路　抑制剂，重组线虫抗凝肽和活性位点被阻断的Ⅶａ因子，均　为注射剂。正在进行Ⅱ期或Ⅲ期临床研究。　有研究表明，替法可近出血的发生率明显高于安慰　剂ｌ２　。重组线虫抗凝肽是由氨基酸组成的多肽，与因子Ｘ　的结合呈高结合性，其能否在ＰＣＩ手术中替代肝素，正在进　行临床评估。抗凝效果好，出血风险小，毒副作用少，使用方　便，肯定是抗凝药物的研究方向。随着科技的进步，越来越　多的优质抗凝药物会被研发出来，应用于临床，造福人类。　参考文献　［１１　Ａｇａｒｗａｌ　Ｓ，Ｈａｃｈａｍｏｖｉｔｃｈ　Ｒ，Ｍｅｎｏｎ　Ｖ．Ｃｕｒｒｅｎｔ　ｔｒｉａｌ　ａｓｓｏｃｉａｔ　ｅｄ　ｏｕｔｃｏｍｅｓ　ｗｉｔｈ　ｗａｒｆａｒｉｎ　ｉｎ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｔｒｏｋｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎｏｎｖａｌｖｕｌａｒ　ａｔｒｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ：ａ　ｍｅｔａ　ａｎ　ａｌｙｓｉｓ．Ａｒｃｈ　Ｉｎ　ｔｅｒｎ　Ｍｅｄ，２Ｏ１２，１７２：６２３　６３１．　［２］刘树红，朱爱武，高顺元．不同抗凝强度华法林对非瓣膜病心　房颤动预防脑栓塞的对比研究．实用心脑肺血管病杂志，　２０１２，２０：２７７　２７８．　Ｅ３３蹇在金，刘岁丰．老年房颤患者的抗栓治疗．中华老年心脑血　管病杂志，２０１３，１５：７８５　７８６．　Ｅ４３　Ｖａｎ　Ｇｏｇｈ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ，Ｂｕｌｌｅｒ　ＨＲ，Ｃｏｈｅｎ　ＡＴ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｔｅｎｄ　ｅｄ　ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ　ｏｆ　ｖｅｎｏｕｓ　ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ　ｗｉｔｈ　ｉｄｒａｐａｒｉｎｕｘ．　Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，２００７，３５７：１１０５　１１１２．　Ｅ５３　Ｌａｕｖｅｒ　ＤＡ，Ｂｏｏｔｈ　ＥＡ，Ｗｈｉｔｅ　ＡＪ，ｅｔ　ａ１．Ｓｕｌｏｄｅｘｉｄｅ　ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｃｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ｉｎｊｕｒｙ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃ——ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎ　ａｒｅａｓ　ｏｆ　ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ａｆｆｅｃｔｉｎｇ　ｈｅ——　ｍｏｓｔａｓｉｓ．Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｅｘｐ　Ｔｈｅｒ，２００５，３１２：７９４　８００．　［６］Ａｃｈｏｕｒ　Ａ，Ｋａｃｅｍ　Ｍ，Ｄｉｂｅｊ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｏｎｅ　ｙｅａｒ　ｃｏｕｒｓｅ　ｏｆ　ｏｒａｌ　ｓｕｌｏｄｅｘｉｄｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ｊ　Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００５，１　８：５６８　５７４．　中华老年心脑血管病杂志２０１　３年１２月第１５卷第１２期Ｃｈｉｎ　Ｊ　ＧｅｒｉａｔｒＨｅａｒｔ　ＢｒａｉｎＶｅｓｓｅｌＤｉｓ，Ｄｅｃ　２０１　３，Ｖｏｌ１５，Ｎｏ．１２　・　１３３５・　［７］　Ｋｕｂｉｔｚａ　Ｄ，Ｂｅｅｋａ　Ｍ，Ｖｏｉｔｈ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｓａｆｅｔｙ　ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍ—　［１７］　Ｕｃｈｉｙａｍａ　Ｓ，Ｉｂａｙａｓｈｉ　Ｓ，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｄａｂｉｇａｔｒａｎ　ａｎｄ　ｉｃｓ，ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ｓｉｎｇｌｅ　ｄｏｓｅｓ　ｏｆ　ＢＡＹ　５９　７９３９，ａｎｄ　ｆａｃｔｏｒ　Ｘ　ａ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｆｏｒ　ｓｔｒｏｋｅ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎｏｎｖａｌ—　ｏｒａｌ，ｄｉｒｅｃｔ　ｆａｃｔｏｒ　Ｘ　ａ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｔｈｅｒ．２００５．　ｖｕｌａｒ　ａｔｒｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｊ　Ｓｔｒｏｋｅ　Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ　Ｄｉｓ，２Ｏ　１　２，２　１：　７８：４１２－４２１．　１６５　１７３．　Ｅ８］　Ｋｕｂｉｔｚａ　Ｄ，Ｂｅｃｋａ　Ｍ，Ｗｅｎｓｉｎｇ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｓａｆｅｔｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｄｙ　［１８］　Ｏｇａｗａ　Ｓ，Ｈｏｒｉ　Ｍ．Ｕｒｇｅｎｔ　ｓｔａｔｅｍｅｎｔ　ｏｎ　ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ　ｔｈｅｒａ—　ｎａｍｉｃｓ，ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ＢＡＹ　５９　７９３９．ａｎｄ　ｏｒａｌ，ｄｉ　Ｐｙ　ｏｆ　ａｔｒｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｃｉｒｃ　Ｊ，２０１１，７５：２７１９－２７２１．　ｒｅｃｔ　ｆａｃｔｏｒ　Ｘ　ａ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ａｆｔｅｒ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｄｏｓｉｎｇ　ｉｎ　ｈｅａｌｔｈｙ　ｍａｌｅ　［１９］　Ｗａｎｎ　ＬＳ，Ｃｕｒｔｉｓ　ＡＢ，Ｅｌｌｅｎｌｂｏｇｅｎ　ＫＡ，ｅｔ　ａ１．２０１１　ＡＣＣＦ／　ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００５，６ｌ：８７３　８８０．　ＡＨＡ／ＨＲＳ　ｆｏｃｕｓｅｄ　ｕｐｄａｔｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　Ｅ９］　Ｐａｔｅｌ　ＭＲ，Ｍａｂａｆｆｅｙ　ＫＷ，Ｇａｒｇ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ　ｖｅｒｓｕｓ　ｗｉｔｈ　ａｔｒｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ（ｕｐｄａｔｅ　ｏｎ　ｄａｂｉｇａｔｒａｎ）：ａ　ｒｅｐｏｒｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｗａｒｆａｒｉｎ　ｉｎ　ｎｏｎｖａｌｖｕｌａｒ　ａｔｒｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ　Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ／Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｈｅａｒｔ　２０１１，３６５：８８３－８９１．　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　Ｔａｓｋ　Ｆｏｒｃｅ　ｏｎ　ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，　［１Ｏ］　ｄｅｌ　Ｚｏｐｐｏ　ＧＪ，Ｅｌｉａｓｚｉｗ　Ｍ．Ｎｅｗ　ｏｐｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ａｎｔｉｃ０ａｇｕｌａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　２０１１，１２３：１１４４—１１５Ｏ．　ａｔｒｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｎ　ＥｎｇＩＪ　Ｍｅｄ，２０１１，３６５：９５２—９５３．　［２Ｏ］　Ｗｉｎｋｌｅ　ＲＡ，Ｍｅａｄ　ＲＨ，Ｅｎｇｅｌ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｕｓｅ　ｏｆ　ｄａｂｉｇａｔｒａｎ　［ｉ１］　Ｃｏｎｎｏｌｌｙ　ＳＪ，Ｅｉｋｅｌｂｏｏｍ　Ｊ，Ｊｏｙｎｅｒ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ａｐｉｘａｂａｎ　ｉｎ　ｐａ—　ｉｍｍｅｄｉａｔｅｌｙ　ａｆｔｅｒ　ａｔｒｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ　ａｂｌａｔｉｏｎ．Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｅ　ｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｔｒｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，２０１１，３６４：８０６　Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ，２０１２，２３：２６４　２６８．　８１７．　［２１］　Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ　Ｓ，Ｃｕｌｌｂｅｒｇ　Ｍ，Ｅｒｉｋｓｓｏｎ　ＵＧ，ｅｔ　ａ１．Ｓｉｎｇｌｅ　ｄｏｓｅ　［１２］　Ｇｏｌｄｈａｂｅｒ　ＳＺ，Ｌｅｉｚｏｒｏｖｉｅｚ　Ａ，Ｋａｋｋａｒ　ＡＫ，ｅｔ　ａ１．Ａｐｉｘａｂａｎ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ｐｈａｒｍａｅｏｄｙｎａｍｉｃｓ　ａｎｄ　ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　ＡＺＤ０８３７，　ｖｅｒｓｕｓ　ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ　ｆｏｒ　ｔｈｒｏｍｂｏｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ　ｉｎ　ｍｅｄｉｃａｌｌｙⅢｐａ—　ａ　ｎｏｖｅｌ　ｏｒａｌ　ｄｉｒｅｃｔ　ｔｈｒｏｍｂｉｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ　ｙｏｕｎｇ　ｈｅａｌｔｈｙ　ｍａｌｅ　ｔｉｅｎｔｓ．Ｆｏｒ　ｔｈｅ　ＡＤ（）ＰＴ　ｔｒｉａｌ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，　ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｔｈｅｒ，２０１１，４９：２５８　２６７．　２０１１，３６５：２１　６７－２１７７．　［２２］　Ｄｙｋｅ　ＣＫ，Ｓｔｅｉｎｈｕｂｌ　ＳＲ，Ｋｌｅｉｍａｎ　ＮＳ，ｅｔ　ａ１．Ｆｉｒｓｔ—ｉｎ　ｈｕｍａｎ　［１３］　Ｗｅｉｔｚ　ＪＩ，Ｂｕｌｌｅｔ　ＨＲ．Ｄｉｒｅｃｔ　ｔｈｒｏｍｂｉｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｉｎ　ａｃｕｔｅ　ｃｏｒｏ　ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ　ｏｆ　ａｎ　ａｎｔｉｄｏｔｅ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ　ｕｓｉｎｇ　ＲＮＡ　ｎａｒｙ　ｓｙｎｄｒｍｅｓ：ｐｒｅｓｅｎｔ　ａｎｄ　ｆｕｔｕｒｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００２，１０５：　ａｐｔａｍｅｒ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ａ　ｐｈａｓｅ　ｌａ　ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｅ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　１００４　１０１１．　ｏｆ　ａ　ｄｒｕｇ　ａｎｔｉｄｏｔｅ　ｐａｉｒ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｆａｃｔｏｒ　［ｉ４］　Ｌｅｖｉｎｅ　ＲＬ，Ｈｕｒｓｔｉｎｇ　ＭＪ，ＭｃＣｏｌｌｕｍ　Ｄ．Ａｒｇａｔｒｏｂａｎ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ＩＸ　ａ　ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００６，１　１４：２４９０—２４９７．　ｈｅｐａｒｉｎ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｉｎａ　ｗｉｔｈ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．　［２３］　Ｉ　ａｔｅｒｒｅ　ＰＦ，０ｐａｌ　ＳＭ，Ａｂｒａｈａｍ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　Ｃｈｅｓｔ，２００６，１２９：１１６７－１１７５．　ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ　ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　ｏｆ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ｔｉｓｓｕｅ　ｆａｃｔｏｒ　［ｉ５］　魏永燕，汤日波．达比加群酯在心房颤动抗凝治疗中的研究进　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ｔｉｆａｃｏｇｉｎ）ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｓｅｖｅｒｅ　ｅｏｍｍｕ　展．实用医学杂志，２０１３，２９：６８３　６８５．　ｎｉｔｙ　ａｃｑｕｉｒｅｄ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ．Ｃｒｉｔ　Ｃａｒｅ，２００９，１３：Ｒ３６．　［１６］　Ｐｏｌｌｅｒ　Ｉ　，Ｊｅｓｐｅｎｓｅｎ　Ｊ，Ｉｂｒａｈｉｍ　Ｓ．Ｄａｂｉｇａｔｒａｎ　ｖｅｒｓｕｓ　ｗａｒｆａｒｉｎ　（收稿日期：２０１３　０６—０３）　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｔｒｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，２００９，３６１：　（本文编辑：顾菊芳）　２６７３—２６７４．　．读者．作者．　编者．　本刊对论文中图表和计量单位的要求　图表：请将图（表）集中附于文后，分别按其在正文中出现的先后顺序连续编码。每幅图（表）应冠有图（表）题。说明性的　资料应置于图（表）下方注释中，并在注释中标明图（表）中使用的全部非公知公用的缩写。本刊表格采用三横线表（顶线、表头　线及底线），如遇有合计或统计学处理行（ｔ值、Ｐ值等），则在这行上面加一条分界横线；表内数据要求同一指标有效位数一　致，一般按标准差的１／３确定有效位数。线条图应墨绘在白纸上，高与宽的比例以５：７为宜。若为计算机制图者，应提供激　光打印图样。照片图要求有良好的清晰度和对比度。图中需标注的符号（包括箭头）请用另纸标上，不要直接写在照片上，每　幅图的背面应贴上标签，注明图号、方向及作者姓名。图片不可折损。若刊用人像，应征得本人的书面同意，或遮盖其能被辨　认出系何人的部分。大体标本照片在图内应有尺度标记。病理图片要求注明染色方法和放大倍数。图（表）中如有引自他刊　者，应注明出处，并附版权所有者同意使用该图（表）的书面材料。　计量单位：执行ＧＢ　３１００－－３１０２　１９９３《量和单位》中有关量、单位和符号的规定及其书写规则，具体执行可参照中华医学　会杂志社编写的《法定计量单位在医学上的应用（第３版）》一书。注意单位名称与单位符号不可混用。在一个组合单位符号　中，斜线不应多于１条，如ｎｇ／ｋｇ／ｍｉｎ应写为ｎｇ／（ｋｇ・ｍｉｎ）的形式。应尽可能使用单位符号，也可以与非物理单位（如：人、　台、次等）的汉字构成组合形成的单位，如：心率７５／ｍｉｎ，３次／ｄ。量的符号一律用斜体字，如吸光度（旧称光密度）的符号为Ａ，　“Ａ”为斜体。根据国家质量技术监督局和卫生部联合发布的质技监局量函［１９９８］１２６号文件《关于血压计量单位使用规定的　补充通知》，凡涉及人体及动物体内的压力测定，可以使用毫米汞柱（ｍｍ　Ｈｇ）或厘米水柱（ｃｍ　Ｈｚ０）为计量单位，但首次使用　时应注明ｍＩｎ　Ｈｇ或ｃＩｎ　Ｈ　２Ｏ与ｋＰａ的换算系数（１　ｒｎｒｎ　Ｈｇ一０．１３３　ｋＰａ，１　ｃｍ　Ｈ　２Ｏ一０．０９８　ｋＰａ）。　中华老年心脑血管病杂志编辑部